Május 20.-a a Klinikai Vizsgálatok Világnapja – ennek alkalmából minden évben felhívjuk a figyelmet arra, hogy a klinikai vizsgálatok alapvető szerepet játszanak az új gyógyszerek, terápiás eljárások és orvosi eszközök fejlesztésében. Ez a tevékenység kulcsfontosságú az egészségügyi ellátás javításában és az új kezelési módszerek biztonságosságának és hatékonyságának bizonyításában.
Fontos kiemelni, hogy a klinikai vizsgálatok szigorú etikai és tudományos irányelvek szerint folynak, illetve hogy az önkéntes résztvevők bevonásával végzett kutatások során a résztvevők biztonsága mindvégig elsőbbséget élvez. A vizsgálatok előtt átfogóan felmérik a lehetséges kockázatokat és a várható előnyöket, amely alapján az erre kijelölt hatóság eldönti, hogy elindítható-e a kutatás.
A klinikai vizsgálatok nemcsak új gyógyszerek előállításához vezetnek, hanem hozzájárulnak az orvostudomány fejlődéséhez is azáltal, hogy új ismereteket szolgáltatnak a betegségek lefolyásáról, a terápiás stratégiákról és a kezelésre adott egyéni válaszokról. Az így keletkezett információk alapján a felismerhető minták segítségével lehetőség nyílik a diagnosztikai és terápiás protokollok fejlesztésére is.
A klinikai vizsgálatokba való önkéntes bekapcsolódás lehetőséget ad az egyéneknek arra, hogy aktív részesei legyenek a gyógyítás fejlődésének. Ezzel hozzájárulhatnak a jövőbeli generációk egészségének javításához és az orvosi ellátás színvonalának emeléséhez.
Egy új gyógyszer kifejlesztésének költsége az elmúlt száz évben jelentősen megnőtt. Területtől függően a teljes összeg átlagban másfél- kétmilliárd amerikai dollárra rúg, amelynek tetemes hányadát a klinikai vizsgálatok költsége teszi ki1. Emiatt az innovatív gyógyszerfejlesztő vállalatatok egy ideje már igyekszenek kordában tartani a human fázisú kutatásokkal kapcsolatos kiadásokat.
2024 januárjában “ A klinikai vizsgálatok költségét meghatározó tényezők”címmel jelent meg egy cikk2 a Nature folyóiratban, mely az utóbbi években folyamatosan emelkedő klinikai vizsgálati költségeket, és az azt befolyásoló tényezőket veszi górcső alá. A tanulmány megvilágítja mindazon szempontokat, amelyek hozzájárulhatnak ehhez a tendenciához, emellett javaslatokkal is szolgál a probléma kezelésére vonatkozóan.
A cikk rámutat arra, hogy míg a vizsgálati költségek jelentősen emelkedtek, a klinikai vizsgálatok sikerrátája lényegében nem változott ugyanazon idő alatt. Az adatok arra engednek következtetni, hogy a klinikai vizsgálati költségek aránytalanul megnőttek a gyógyszerkutatás és -fejlesztési költségen belül. A cikk szerzői az alábbi tényezőket látják a klinikai vizsgálati költségek növekedésének hátterében2:
A betegek toborzásával kapcsolatos nehézségek: A növekvő számú klinikai vizsgálat egyre inkább fokozza a vizsgálatba bevonható betegekért vívott versenyt. Ez különösen jellemző olyan területeken, ahol egy időben sok gyógyszeripari vállalat fejleszt terápiát, például az immuno-onkológiában vagy néhány ritka betegségben. Ennek eredményeként a páciensek toborzására fordított idő és a vele járó költségek növekednek, ráadásul a toborzás minősége csökken (olyan betegek kerülhetnek bevonásra, akik a bevonási kritériumok “határán” billegnek, és ez akár kifejezettebb placebo hatást is eredményezhet).
Erőforrás problémák: A szponzorok és CRO-k a vizsgálóhelyek díjazását általában mérföldkövekhez kötik, ami hátrányosan befolyásolhatja a hosszú és bonyolult vagy például az adaptív klinikai vizsgálatokba történő – a vizsgálóhelyek részéről szükséges – erőforrás befektetést.
Fokozott verseny a szerződéses klinikai kutatási szolgáltatásokért: A pénzügyi válság és a közelmúltbeli COVID-19 világjárvány idején, több szerződéses kutatásszervező vállalat (CRO) pénzügyi nehézségekbe ütközött, amely a CRO piac konszolidációjához vezetett. A CRO-k számának csökkenése fokozta a szolgáltatásaikért folyó versenyt, ezáltal hozzájárulva a kutatási költségek növekedéséhez.
A komplexitás növekedése: Az új biomarkerek használata és a fejlett képalkotó eljárások növelték a klinikai vizsgálatok komplexitását. Az elemzésekhez szükséges egyre nagyobb mennyiségű adat begyűjtése növeli az egész rendszer működtetésének terheit, ami végül magasabb költségeket eredményez az információtechnológia, a monitorozás és data management terén egyaránt.
A cikk az alábbi megoldásokat javasolja a klinikai vizsgálatok költségének csökkentésére2:
A vizsgálati protokollok egyszerűsítése és optimalizálása: A vizsgálati protokollok optimalizálásának lehetőségei ritkán kerülnek kihasználásra. Az egyik ilyen a vizsgálati elemszám szimuláció, amely hasznos módszer lehet a minta elemszám csökkentésére vagy akár egy teljes vizsgálat elvégzését szükségtelené teheti (pl. egy klinikai gyógyszer-gyógyszer interakció vizsgálat helyett in-vitro adatokra épülő fiziológia-alapú famakokinetikai modellezés adatai használhatóak).
Adaptív vizsgálati elrendezések alkalmazása: Az adaptív kombinált IIb/III. fázisú vizsgálati design-ok, illetve a mérföldkövekhez kötött finanszírozással működő folyamatos adaptív vizsgálatok ösztönzése javíthatja a hatékonyságot és csökkentheti a költségeket. Emellett az ún. “master” protokolok, amelyek több alprotokolt foglalnak magukban, szintén csökkenthetik a költségeket és több kezelési lehetőséget nyújthatnak a résztvevő betegeknek.
A valódi innovációra történő fókuszálás: Az azonos vagy hasonló gyógyszerekkel végzett “duplikált” tanulmányok kiküszöbölése és az anyagi erőforrások leginkább innovatív eszközökre történő allokálása segítheti a vizsgálati költségek kontroll alatt tartását. Az azonos gyógyszereket vizsgáló, különböző vállalatok közötti koordináció csökkentheti azon vizsgálatok számát, amibe nem, vagy csak nagyon nehezen lehet elegendő számú alkalmas beteget találni.
A technológiai fejlesztések jobb kihasználása: A különböző decentralizált vizsgálati eljárások (Decentralized Clinical Trials – DCT), valamint a hordozható készülékek és az elektronikus betegnaplók alkalmazása növelheti a hagyományos klinikai vizsgálatok költséghatékonyságát. Ezek az eszközök és eljárások értékes, az egészségügyi ellátórendszeren kívül keletkezett (úgynevezett real-world) adatokat szolgáltathatnak viszonylag kis költségvonzattal.
A transzparencia fokozása: A gyógyszerek fejlesztésére fordított költségek átláthatósága ösztönözheti a hatékony piaci versenyt a klinikai kutatási szolgáltatások terén, és segítheti a költséghatékony gyógyszerek kifejlesztését. Ezt az átláthatóságot mind az iparág, mind a kormányzati szinten elő kell segíteni.
A cikk hangsúlyozza, hogy ezeknek a megoldásoknak a végrehajtása közös erőfeszítéseket igényel a gyógyszerfejlesztők, az orvosi etikai bizottságok és a szabályozó hatóságok részéről2.
Összefoglalva, a klinikai vizsgálatok növekvő költségei kihívást jelentenek a gyógyszerfejlesztés és az elérhető árú gyógyszerek szempontjából. A költségemelkedés mögött álló tényezők megértése és a lehetséges megoldások megvalósítása hozzájárulhat a probléma kezeléséhez, és biztosíthatja a hosszú távú fenntarthatóságot az egészségiparban.
Források:
Wouters OJ, McKee M, Luyten J (March 2020). “Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018”. JAMA. 323 (9): 844–853. doi:10.1001/jama.2020.1166. PMC 7054832. PMID 32125404. Megtekintve: 2024. május 7.
Hijma, H.J., Zhuparris, A., van Hoogdalem, E.J. and Cohen, A.F., 2024. Disproportional inflation of clinical trial costs: why we should care, and what we should do about it. Nature Reviews Drug Discovery. Megtekintve: 2024. május 7.
A betegek toborzása a klinikai vizsgálatokba gyakran hosszú és fáradtságos folyamat, a célcsoport megtalálása, a betegek bevonása értékes időt és pénzt emészt fel, ezért elengedhetetlen, hogy a toborzás folyamata jól megtervezett legyen, és illeszkedjen a protokoll költségvetésébe és időbeosztásába. Jelen cikkünkben a Southern California Clinical and Translational Science Institute (SC CTSI) kutatási eredményeire támaszkodva[1] keressük az okokat, amelyek segíthetnek megérteni, hogy egyes betegek miért zárkóznak el a klinikai vizsgálatokban való részvétel elől, és hogy milyen eszközök állnak a vizsgálók rendelkezésre annak érdekében, hogy támogassuk a beteget a tudatos döntés meghozatalában.
Küzdelem a tévhitekkel
Amint azt már korábbi cikkünkben említettük, a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban a vizsgálók sok esetben szembesülnek a betegek általános tájékozatlanságával, és a közösség tagjai körében számos tévhit él a klinikai kutatással kapcsolatban. Ezért a vizsgálói csapatra különösen nagy kihívás hárul azzal, hogy érdeklődést és kíváncsiságot kellene keltsen egy olyan személyben, aki esetleg fél a klinikai vizsgálatoktól, mert negatív prekoncepcióval rendelkezik. Függetlenül a toborzási stratégiától (reklámok, szórólapok stb…), fontos az egyértelmű, nyílt kommunikáció a beteggel az első pillanattól kezdve. Ebben az esetben a legjobb stratégia, ha meghallgatjuk a beteg félelmeit és igyekszünk megválaszolni a felmerülő kérdéseket a legjobb szakmai tudásunk szerint.
A tudatosság hiánya
A betegséggel kapcsolatos ismeretek hiánya is akadálya lehet a toborzás sikerességének, laikusként tekintve a betegekre célravezetőbb lehet egyszerűbb, vagy gyakrabban használt kifejezéseket használni a vizsgálat ismertetésére, továbbá szükség lehet egy rövid bevezetőre magáról a betegségről, hogy mi az, milyen tünetekkel jár, és miért fontos a kezelése. Például egy ekcémás betegeket toborzó vizsgálatban nem biztos, hogy elég, ha azt mondja az orvos: “Önnek ekcémája van….”, lehet, hogy érdemes fényképek segítségével tudatosítani a betegben a betegsége mibenlétét, vizuálisan bemutatni, hogy hogyan néz ki az ekcéma.
Amint már említettük a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos ismeretek hiánya is kihívást jelenthet a toborzás során. Érdemes megfontolni, hogy időt fordítsunk a nyilvánosság, a célcsoport és/vagy a közösség oktatására a klinikai kutatási folyamatról és a kutatásban való részvétel előnyeiről. Ezt megközelíthetjük azáltal, hogy a beteg tájékoztatása során beillesztünk egy-két mondatot arról, hogy mi is az a klinikai kutatás, használhatjuk nyitókérdésként a potenciális résztvevők bevonására, és/vagy kiképezhetjük kutatószemélyzetet arra, hogy hogyan beszéljenek a klinikai vizsgálatokról a betegekkel, amikor kérdéseket intéznek hozzájuk, vagy amikor egy résztvevő tétovázik. Másrészről lehet proaktívabb megközelítést alkalmazni, mint egy rövid, a klinikai kutatással kapcsolatos workshop megtartása, egy kutatási tudatossági kampány kidolgozása a célcsoportja számára, vagy akadémiai/kutatási/orvosi intézmények bevonása a klinikai kutatásokkal kapcsolatos általános információk elhelyezésére a honlapjukon és/vagy a váróhelyiségeikben.
A hozzáférés hiánya
Gyakran feltételezik, különösen a kisebbségi csoportok esetében, hogy ők saját döntésükből adódóan vesznek részt kisebb valószínűséggel klinikai vizsgálatokban, a szakirodalom szerint viszont inkább a vizsgálók kérik fel őket kisebb valószínűséggel a részvételre[2]. Ennek oka lehet, hogy az orvosok vagy a kutatószemélyzet nem közelít meg bizonyos populációkat nyelvi akadályok, a részvételi hajlandóságukra vonatkozó prekoncepciók okán, mert gyakran azt feltételezik, hogy számukra több időt kell fordítani a folyamat vagy a vizsgálat témájának elmagyarázására. A vizsgálat vezetőjének és a vizsgálóknak a folyamat legelején át kell gondolnia, hogy hogyan kell az információt eljuttatni az érintett célpopuláció lehető legnagyobb részéhez, az alábbi kérdések segítenek a megfelelő stratégia megalkotásában:
hol gyűlnek össze a betegek?
kiben vagy miben bíznak?
mi a legjobb módja a klinikai vizsgálatban való részvételi lehetőség bemutatásának, hogy mindenki, aki megfelel a beválasztás kritériumainak, egyformán hozzáférjen a vizsgálattal kapcsolatos publikus információkhoz?
És hogyan győződhet meg arról a vizsgálói csapat, hogy az információ eljut ezekhez a betegcsoportokhoz? Vissza kell gyűjteni az információt, visszajelzést kell szerezni a betegektől, hogy az eszközök, amiket a toborzás során alkalmaz elérik-e a hatásukat?
Személyes ellenvetések, félelem, bizalmatlanság vagy gyanakvás
A betegekben meglévő bizalmatlanság a klinikai kutatások irányába valódi kihívást jelent. Ha ilyen problémával szembesülünk akkor érdemes azzal kezdeni, hogy elismerjük a beteg érzéseit, a fennálló félelmét és bizonytalanságát. A klinikai vizsgálatok történetében azonban előfordultak olyan nagy port kavaró események, mint a náci kísérletek, vagy Tuskegee szifilisz-kutatása és újabb példák, mint a guatemalai szifilisz-kísérlet, a zimbabwei HIV-pozitív terhes nőkön végzett kutatás, amelyek rossz hírét keltették a vizsgálatoknak. Elég egy negatív hír, vagy egy rossz tapasztalat ahhoz, hogy egy személy, vagy akár egy egész közösség elforduljon a vizsgálatokban való jövőbeni részvételtől.
Tovább nehezíti a helyzetet, hogy vannak olyan kutatások, amik bár sikeresen bevonnak 1-1 személyt/közösséget klinikai vizsgálatba, de végül nem adnak visszacsatolást a kutatás eredményeiről, ezek az esetek a félelmet és a bizalmatlanságot fokozzák a résztvevőkben. A szakirodalom szerint felkészültséggel lehet ezt a kihívást kezelni, a vizsgálóknak legyenek előre megfogalmazott válaszai az olyan kérdésekre, hogy:
Csak kísérleti nyúl leszek?
Eladják majd a véremet?
Miért csak az én csoportomra koncentrálnak?
Fontos információhoz juthatnak és segíthetik a toborzást azáltal, hogy megkérdezik a tétovázó résztvevőt a bizonytalanságának forrásáról, több kérdésen keresztül, például:
Mit értenek a klinikai kutatás alatt?
Mire vezethető vissza a bizonytalanságuk?
Tapasztaltak-e vagy hallottak-e valami negatívumot a klinikai vizsgálatokról?
A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos félelem, bizalmatlanság, gyanakvás vagy mítoszok olyan feloldhatatlan személyes ellenvetésekké válhatnak, amelyekkel kapcsolatban a vizsgálói csapat tehetetlennek érzi magát, például egyesek számára túl nagyok a részvétellel járó költségek és/vagy túl magas a kiesett munkaidő, másokban pedig olyan mélyen gyökerező személyes meggyőződés húzódhat, hogy a standard ellátás jobb, mint amit a vizsgálatban kináhatunk számukra. Más helyzetekben pedig nyelvi vagy kommunikációs akadályok állhatnak fenn. A vizsgálatokban való részvétel önkéntes, így nem sokat lehet tenni a klinikai kutatással szemben fennálló személyes ellenérzésekkel rendelkező személyek toborzása érdekében. Arra van lehetőség, hogy az egyéneket beszélgetésbe vonva tisztázzuk a félreértéseket/félelmeket és ezáltal probáljuk hiteles információk átadásán keresztül növelni a nyitottságukat a vizsgálatok elfogadására. Ennek elérésére különösképp fontos a vizsgálói személyzet képzése arról, hogy hogyan reagáljanak ezekre az ellenvetésekre. A megfelelő válaszadási módszer kialakítása és oktatása a személyzet számára fontos a pozitív klinikai vizsgálati kultúra megteremtéséhez.
Felhasznált források:
Kubicek, K. & Robles, M. (2016).Tips and tricks for successful research recruitment a toolkit for a community-based approach. Southern California Clinical and Translational Science Institute. https://sc-ctsi.org/uploads/resources/recruitment_retention_toolkit.pdf Megtekintve: 2023.12.01.
Sikertelen vizsgálatok okai, avagy mégis milyen mély a nyúl ürege?
Egy sikeres klinikai vizsgálat megvalósítása számtalan nehézséget és buktatót rejt magában, különösen a betegbeválasztás okoz komoly fejtörést a vizsgálói csapat számára, ennek megléte a vizsgálók számára nem újdonság, de mégis mekkora maga a probléma nemzetközi szinten? Klinikai kutatási adatbázisokban a 2010-2021 között lezárt vizsgálatok globális adatelemzése alapján a vizsgálatok 25%-a az alacsony betegbevonási képesség okán került vizsgálati idő előtti leállításra vagy felfüggesztésre[1].
Tovább árnyalja a képet, hogy világszerte a vizsgálatok több mint 80%-ában nem sikerül időben bevonni a megfelelő számú résztvevőt, ami a vizsgálat meghosszabbításához és/vagy új vizsgálóhelyek megnyitásához vezet[2]. Ha vizsgálati fázisok szerint közelítjük a kérdést, akkor az átlagos toborzási hatékonyság a III. és IV. fázisú vizsgálatok esetében 40% alatti[3]. Hasonlóképpen aggodalomra ad okot a résztvevők megtartásának képessége a vizsgálat lezárásáig. A fennmaradó betegszám gyakran túl kicsi ahhoz, hogy az eredeti kutatási kérdésekre megfelelő választ lehessen adni, emellett számos etikai és pénzügyi következménnyel jár, valamint késlelteti a vizsgálati szer piacra kerülését is.
Onkológiai vizsgálatok az üreg alján
Ami a terápiás területeket és a toborzást illeti, az alacsony betegbeválasztási arány miatt megszüntetett vizsgálatok több, mint 30%-a jellemzően az onkológiában történik, ezt követik a központi idegrendszert (CNS) célzó vizsgálatok 14%-kal1. A betegség összetettsége és a komplexebb klinikai vizsgálati protokollok tervezése megterheli a toborzást. Szakértők szerint az onkológiai és a CNS klinikai vizsgálatok a betegek specifikus mutációira, kezelési irányaira vagy biomarkereire összpontosítanak, a szigorú beválasztási és kizárási kritériumok szűkítik az alkalmas betegek körét.
Okok a betegtoborzás sikertelensége mögött, vagyis hogyan lett ilyen mély az a bizonyos üreg…
Mindezek fényében érdemes részletesebb vizsgálódás tárgyává tenni, hogy milyen okok és akadályok húzódnak meg a betegtoborzás sikertelensége mögött. Egy 2006-ban készített szisztematikus áttekintés arra kereste a választ, hogy egyrészt a betegek miért nem akarnak részt venni sebészeti vizsgálatokban, másrészt a sebészeket is megkérdezték, hogy miért nem akarnak alkalmas betegeket bevonni, és bár a hivatkozott kutatás régebben készült, a feltárt okok napjainkban is megfigyelhetőek[4]. A betegrészvétel megtagadásának legfőbb okai a következők voltak:
a beteg egy bizonyos terápiát részesített előnyben;
nem értette a vizsgálatot, az túl bonyolult volt a számára;
a beteg nem akarta, hogy véletlenszerűen osszák be egy kezelésbe, és félt a negatív kimeneteltől vagy attól, hogy olyan kezelést kap, amelyet rosszabbnak érzett a standard kezelésnél.
A vizsgálatot végzők hasonló okokból nem vettek fel alkalmas betegeket a vizsgálataikba, többek között azért, mert
nehéz volt követni a vizsgálati protokollt és teljesíteni a nyomon követési követelményeket;
egy bizonyos terápiát részesítettek előnyben;
nehéz volt a betegektől beleegyezést szerezni.
Ha vizsgálódásunkat kifejezetten az onkológiai indikációkra fókuszáljuk és tovább keressük az okokat az alacsony rekrutálási képesség mögött, akkor érdemes egy 2016-ban készült tanulmányt górcső alá venni, amelyben rákos megbetegedésben szenvedők körében végeztek felmérést. A rákbetegek 85%-a azt mondta, hogy nem volt biztos, vagy nem tudott arról, hogy esetleg részt vehet-e klinikai vizsgálatokban, 75%-uk pedig megpróbált volna jelentkezni, ha tudott volna a vizsgálat létezéséről[5]. Vagyis kiemelkedő a vizsgálati alanyok alulinformáltsága, mint tényező, amely kihívást tovább tetézi a vizsgálatok egyre összetettebbé válása, és hogy egyre specifikusabb és szigorúbb alkalmassági kritériumokat követelnek meg, ami korlátozza a jogosult résztvevők körét.
A Journal of Clinical Oncology című folyóiratban 2019-ben megjelent tanulmány[6] szerzői azt vizsgálták, hogy miért nem sikerül elegendő beteget bevonni számos onkológiai vizsgálatba. A kutatók úgy találták, hogy az újonnan megjelenő terápiák és az onkológia megváltozott helyzetére vezethető vissza a jelenleg tapasztalható betegtoborzási problémák jelentős része. A precíziós onkológia térhódításában azonosították az egyik fő okot, amely a legjobb kezelést a beteg genetikai, környezeti vagy életmódbeli tényezői alapján igyekszik meghatározni és bár ez segíthet az orvosok számára a betegre leginkább személyre szabott terápia kiválasztásában, toborzási oldalon mégis nehezítette a helyzetet, hiszen míg például a múltban a vizsgálatokba minden II-es stádiumú emlő karcinómában szenvedő beteget vizsgálatba vontak, addig jelenleg a vizsgálatokat gyakran úgy tervezik, hogy csak bizonyos biomarkerekkel rendelkező betegeket vehessenek be a vizsgálatba, így bár pontosabb betegcélzás válik lehetővé, de az elérhető betegpopuláció nagysága jelentősen csökkent.
A felmérés szerint az onkológiai ellátóhelyek konkrétan az alábbi akadályokba ütköznek leggyakrabban a betegtoborzás tekintetében:
a rendelkezésre álló vizsgálatokról való tájékozódás,
a megfelelő betegek azonosítása,
a vizsgálatban való részvétel gondolatának megismertetése a standard kezeléssel szemben ezekkel a betegekkel,
a betegek bevonása és gondozása a klinikai vizsgálatok során.
Mindezek fényében megállapíthatjuk, hogy az információ-áralmás hiányát, valamint a vizsgálati protokollok bonyolultságát, és a beválasztási-kizárási kritériumok szigorúságát több esetben is vezető okként határozták meg különböző kutatásokban. Következő cikkeinkben igyekszünk azonosítani a toborzást segítő eszközöket, egyrészt nemzetközi benchmark segítségével, másrészt hazai top-bevonókkal folytatott személyes interjúk alapján feltárt “best practice”-ken keresztül, hogy ne legyen olyan mély az a nyúlüreg.
Abraham NS, Young JM, Solomon MJ. A systematic review of reasons for nonentry of eligible patients into surgical randomized controlled trials. Surgery. 2006;139:469–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16627056/ Megtekintve: 2023.12.01
Sing Yu Moorcraft, Cheryl Marriott, Clare Peckitt, David Cunningham, Ian Chau, Naureen Starling, David Watkins, and Sheela Raocorresponding author: Patients’ willingness to participate in clinical trials and their views on aspects of cancer research: results of a prospective patient survey 2016 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4706669/ Megtekintve: 2023.12.01
Simon J. Craddock Lee, PhD, MPH1; Caitlin C. Murphy, PhD, MPH1; Ann M. Geiger, PhD, MPH2; David E. Gerber, MD1; John V. Cox, DO1; Rasmi Nair, PhD, MBBS1; and Celette Sugg Skinner, PhD: Conceptual Model for Accrual to Cancer Clinical Trials https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31166822/ Megtekintve: 2023.12.01
A cikket összeállította:
Bende Kata
A cikk megjelenését az MSD Pharma Hungary Kft. tette lehetővé. HU-NON-01116 Lezárás dátuma: 2024. február 19.
Bár egy klinikai vizsgálat összköltségét számos tényező befolyásolja – elég, ha csak a vizsgált terápiás területre, a bevont betegek számára, az alkalmazott diagnosztikai eljárásokra, a vizsgálat időtartamára vagy a vizsgálóhelyek földrajzi elhelyezkedésére gondolunk –, az általános tendencia, hogy a klinikai vizsgálatok évről évre egyre többe kerülnek. Tomasz Sablinski, a Transparency Life Sciences vezérigazgatója szerint a klinikai vizsgálatok költsége 2008 és 2019 között gyakorlatilag a duplájára nőtt. A legmagasabb költségek a késői, III. fázisú vizsgálatoknál jelentkeznek, ahol nagyobb számú betegpopuláció tesztelése történik. Egy elemzés, amelyet a világ legnagyobb klinikai vizsgálati adatbázisával rendelkező Phesi cég 4.363 darab III-as fázisú vizsgálaton végzett, kimutatta, hogy egy ilyen típusú vizsgálat lebonyolítása manapság átlagosan 30 millió dollárba kerül.1
A költségnövekedés egyik fő oka a növekvő komplexitásban rejlik, ami a vizsgálati protokollok területén is megfigyelhető. A Tufts Center for the Study of Drug Development (Tufts CSDD) 2021-ben végzett kutatása szerint 2020-ban egy fázis II-es vagy III-as vizsgálatnak átlagosan 20 végpontja és 1,6 fő végpontja volt, ami 27%-kal több a 2009-es adatokhoz képest. A vizsgálati tervben előírt beavatkozások átlagos száma pedig ugyanezen időszakot összehasonlítva 44%-kal nőtt. Ugyancsak érdekes adat, hogy a fázis III-as vizsgálatok ma átlagosan 3,6 millió adatpontot gyűjtenek, ami csaknem tízszer több, mint 10 évvel ezelőtt.2
A bonyolultabb, a rutin ellátástól eltérő vagy újszerű eljárásokat igénylő és nagyobb számú végpontot tartalmazó (jellemzően onkológiai vagy ritka betegséget tanulmányozó) protokollok rendszerint több módosítással járnak, ami tovább emeli az egyébként is tetemes költségeket: II. fázisú vizsgálat esetében minden egyes módosítás átlagosan 141.000 dollár többletet jelent, míg ugyanez III. fázis esetében több mint háromszoros, 535.000 dollár. És mivel minden egyes II. és III. fázisú vizsgálathoz átlagosan 2,2, illetve 2,3 lényeges vizsgálati terv módosítás kapcsolódik, összeségében ez 300.000 – 1.000.000 dolláros pluszkiadást okoz. A valós ráfordítás azonban ennek akár három-négyszerese is lehet, amennyiben az indirekt költségeket is hozzászámoljuk, pl. ha a módosítás miatt csak késve tud engedélyt szerezni és piacra kerülni a termék. Ha a fentiekhez még azt is hozzávesszük, hogy a módosítások közel felét (45%-át) a vállalatok elkerülhetőnek vélik, nem meglepő, hogy az ipar jelentős erőfeszítéseket tesz a protokoll módosítások számának csökkentésére. 3
Erre egy jól bevált módszer, hogy a kutatást végző cégek az elkészült vizsgálati terv átnézésére és véleményezésére az adott terápiás területet jól ismerő egészségügyi szakembereket kérnek fel, még az engedélyezési kérelem benyújtását megelőzően, hogy megelőzzék az átdolgozásra vonatkozó hatósági vagy etikai bizottsági kéréseket. Manapság sok vállalat már a betegek véleményét is kikéri, hogy a megvalósíthatóság biztosítása mellett a betegek vizsgálati részvételének terhét is minimalizálni tudják.
A módosítások számának csökkentésében a szabványosított protokolltemplátok is segítséget jelenthetnek. Ilyen sablont dolgozott ki az innovatív új terápiák kutatás-fejlesztésének racionalizálását és felgyorsítását célul kitűző non-profit szervezet, a Transcelerate Biopharma Inc. is a pharmacégek, hatóságok, vizsgálóhelyek valamint a betegek által korábban jelzett gyakori problémák orvoslására. A Common Protocol Template (CPT) ezen felül a vizsgálati célkitűzések és a végpontok közötti összekapcsolhatósággal lehetővé teszi a felesleges komplexitások és az összefüggések hiányának korai felismerését is.3
Végül ma már nem lehet elmenni a mesterséges intelligencia (AI) és a gépi tanulás (ML) nyújtotta lehetőségek mellett sem. Az anonimizált, valós környezetben keletkezett adatok (Real-World Data – RWD) a korábbi kutatási adatokkal kombinálva analitikus statisztikai vagy AI/ML modellekbe táplálhatóak és sikeresen alkalmazhatóak többek között a vizsgálatok sikerének valószínűségére vonatkozó előrejelzésekben, a betegbevételi és kizárási kritériumok optimalizálásában, elektronikus egészségügyi adatokból (Eletronic Health Records – EHR) történő külső kontrollkar létrehozásában, a betegminta méretének optimalizásában vagy akár a megfelelő gyógyszeradagolás/dózis előrejelzésében.4 Hogy a jövőben csökkenthető-e érdemileg a módosítások száma, és milyen módszer(ek) hozzák el az igazi fordulatot, arra még várnunk kell a következő ilyen irányú vizsgálat lefolytatásáig – az biztos, hogy mind a szponzori, mind a hatósági és vizsgálóhelyi oldalon nagyon várjuk a kedvező változást.
Az Európai Bizottság azt reméli, hogy a klinikai vizsgálatokról szóló 536/2014/EU Rendelet (Clinical Trials Regulation=CTR) bevezetésével vonzó és kedvező környezetet biztosít az EU-n belüli klinikai vizsgálatok lefolytatásához. [2], [3] 2023. január 31-ével kezdődően a CTR az az új uniós szabályozás, amelyet be kell tartani minden, az EU-ban emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett intervenciós klinikai vizsgálati kérelem során. [1], [2] Célja a benyújtási és értékelési folyamatok harmonizálása, a tagállamokon belüli és a tagállamok közötti együttműködés javítása magas szintű nyilvános átláthatósággal, magas szintű betegbiztonsági előírások mellett.[2]
Ebben az összefoglalóban áttekintjük a klinikai vizsgálatokról szóló 2001/20/EK Irányelv (Irányelv) és a CTR (Rendelet) közötti közötti kulcsfontosságú változásokat és azt, hogy az átmeneti időszakban milyen kihívásokkal szembesülhetünk. [3], [4]
2004 előtt a klinikai vizsgálatok folyamatait és követelményeit tagállami szinten határozták meg, ezért az EU-országok között nagy eltérések mutatkoztak. 2004-ben elfogadták az Irányelvet, amely az első lépés volt a klinikai vizsgálati folyamatok és követelmények harmonizációja felé. Az Irányelv értelmében azonban a klinikai vizsgálatok alkalmazása továbbra is rendkívül nagy különbözőséget mutatott, az egynél több tagállamot érintő klinikai vizsgálatokat minden egyes országban külön kérelmezték. A CTR-ral még egy lépéssel közelebb kerültünk a tagállamok közötti harmonizációhoz. [2]
A CTR bevezette a CTIS (=Clinical Trials Information System) portált, amely lehetővé teszi az összes klinikai vizsgálati kérelem egyetlen rendszeren történő benyújtását. Ezen a rendszeren keresztül a több tagállamot érintő klinikai vizsgálatok kérelmét a megbízók egyetlen kérelemként nyújtják be az összes országra vonatkozóan. A kérelmet a tagállamok közösen értékelik és egyetlen határozatot hoznak a vizsgálat Part I részét tekintve. A Part I rész a vizsgálat általános, szponzori és termékinformációit tartalmazza. [2]
A Part II rész, amely egy-egy tagállam nemzeti elvárásai szerinti dokumentációit tartalmazza és tagállami szinten kerül értékelésre, szintén a CTIS rendszeren keresztül kerül benyújtásra. Egy-egy klinikai vizsgálati kérelem engedélyezéséhez mind a Part I, mind a Part II dokumentációjának jóváhagyása szükséges. Az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency=EMA) közzéteszi a portálra feltöltött dokumentumokat, ezzel is növelve a klinikai vizsgálatokra vonatkozó információk átláthatóságát. [2]
2022. január 31-én a CTIS rendszer életbe lépett. Ettől a naptól kezdve lehetőség nyílt az új klinikai vizsgálati kérelmek portálon keresztüli benyújtására, viszont kötelezővé 2023. január 31-én vált. A CTR-re történő átállás megkönnyítése érdekében a megbízók számára lehetővé tették, hogy egy 3 éves átmeneti időszakban a még Irányelv szerint engedélyezett klinikai vizsgálatokat továbbra is az Irányelv szerint folytassák le. [1]
Azonban 2025. január 31-től az Irányelv alapján jóváhagyott, továbbra is folyamatban lévő vizsgálatoknak meg kell felelniük a CTR-nek, és megbízóiknak a CTIS-ben fel kell vezetni az ezekre vonatkozó információkat és dokumentumokat. Az EMA arra ösztönzi a megbízókat, hogy használják ki az átmeneti időszakot és a klinikai vizsgálatokra vonatkozó információikat időben rögzítsék a CTIS-ben. [1]
Az MSD Pharma Hungary Kft. (MSD) megbízói oldalról az elsők között regisztrált a CTIS rendszerben. 2022. májusban az első, korábban az Irányelv szerint engedélyezett klinikai vizsgálat rendeletre történő átvezetési („transition trials”) kérelme benyújtásra került a CTIS rendszeren keresztül, majd 2022. szeptemberében az első, a rendelet szerinti új klinikai vizsgálati-kérelem beadása is megtörtént.
„Early adopter”-ként a CTIS életbe lépése után rövid időn belül bátran éltünk a korai tapasztalatszerzési lehetőséggel, ugyanakkor az új rendszer és a szabályozás számos kihívás elé állította vállalatunkat és jó néhány kérdést azonosítottunk. A kihívások rámutatnak a CTR több pontját érintő általános megfogalmazásra (pl. beteganyagok – betegek kezéhez kerülő anyagok, „transition” vizsgálatok kérelméhez benyújtandó dokumentum-elvárások, CTIS használata). A kérdések tisztázását segítendő az EMA Query Management munkacsoportja rendszeresen kiadja a Q&A dokumentum egy-egy újabb verzióját, amelyben válaszol a szponzori szervezetektől öszegyűjtött, a CTIS használatával és a klinikai vizsgálatokról szóló rendelettel kapcsolatos főbb kérdésekre.[3]
Mindemellett a vizsgálatvezetők részére új, kötelezően kitöltendő formanyomtatványok is bevezetésre kerültek („Investigator CV template”, „Site Suitability Template”), amelyeket az ETT KFEB az EMA formanyomtatványok alapján a magyar elvárások szerint alakított ki. A formanyomtatványok folyamatos változásának követése és alkalmazása próbatétel elé állítja mind a megbízói, mind a vizsgálói oldalt.
Hosszú, kihívásokkal teli, de annál izgalmasabb tanulási folyamat áll mögöttünk, és nagy valószínűséggel hasonló vár ránk még a jövőben is, amíg az új feltételek teljeskörű tisztázása és az ezekhez való hiánytalan alkalmazkodás meg nem valósul.
Felhasznált források:
[1] Clinical Trials Regulation _ European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/clinical-trials/clinical-trials-regulation
Abban manapság már mindenki egyetért, hogy a 2020-as év fontos mérföldkő volt a modernkori társadalmak számára. Hosszú, globális járványmentes időszak után látszólag a semmiből váratlanul megjelent egy ismeretlen vírus, amely gyors terjedésével és az általa okozott súlyos betegség következményeivel szinte az egész világon hosszú ideig nagy nyomás alatt tartotta az egészségügyi ellátórendszert. Sok minden történt a világjárvány kitörése óta, illetve annak nyomán, és a társadalmi hatásai a mai napig érezhetőek. Az egyik jelenség, aminek Magyarországon is tanúi lehettünk a közvélemény érdeklődésének növekedése először a járványtan, majd néhány hónap elteltével az oltások, illetve a gyógyszerek kifejlesztése iránt. Kis túlzással úgy tűnt, hogy hazánk az elmúlt három évben a tízmillió epidemiológus és farmakológus országává vált. A közösségi médiában számtalan vélemény látott napvilágot a témához kevésbé értőktől arról, hogy honnan ered a vírus, hogyan terjed, mennyire súlyos betegséget okoz, kell-e védőoltás, mivel kell kezelni a COVID-ot és így tovább. A COVID-járvány három éve elég világosan megmutatta, hogy a tudománykommunikáció hagyományos eszközei nem képesek felvenni a versenyt a posztmodern társadalomban dominánssá vált és a post-truth korszakot jellemző kommunikációs dinamikával. A járvány hullámain ismét felerősödött az oltásellenesség, illetve a gyógyszeres terápiák szerepét teljes mértékben megkérdőjelező, gyakran összeesküvés elméletekben hívő erők hangja. Most, hogy lecsillapodott a járvány és az élet visszatérni látszik a régi kerékvágásba, érdemes visszatérni a tényekhez, és megemlékezni arról, hogy milyen szerepet játszott az orvos- és gyógyszerésztudomány az elmúlt évszázadok során az emberek életminőségének, illetve életkilátásainak javításában.
A születéskor várható élettartam globális átlagban 1900-ban 30,9 év, 1940-ben 46,7, 1980-ban 61,13 év volt. [1] Mint látható, 1940 után drámai javulás következett be a várható élettartamban, ami három tényezőnek tulajdonítható:
1. A globális gyógyszer- és kémiai innovációk hulláma: penicillin, sztreptomicin, vakcinák, felfedezése stb.
2. Az orvosi és a közegészségügyi technológia terjesztése és elérhetővé válása mindenki számára, beleértve a szegényebb országokat is.
3. Az egészség nemzetközi státuszának (értékének) változása, amely gyakorlatilag “joggá” vált, a puszta “kívánatosból”.
Míg a várható élettartam korai emelkedése a fertőző betegségek kontrollálásának eredménye volt, a későbbi javulás az életmódbeli betegségekre való összpontosítás következményének tulajdonítható. 1991 és 2004 között a várható élettartam az USA-ban 2,33 évvel javult, főként az orvosi innovációnak (új gyógyszerek felfedezése és elérhetősége) köszönhetően, de olyan problémák kezelésének következtében is, mint a dohányzás, illetve az elhízás.[2] A szívbetegségek okozta halálozás az USA-ban több mint felére csökkent 1950 és 1995 között, aminek következtében a várható élettartam körülbelül három és fél évvel nőtt, amelynek felét-kétharmadát a koszorúér-ellátó egészségügyi intézményeknek, a magas vérnyomás kezelésének, valamint a koronária-betegségek orvosi és sebészeti kezelésének tulajdonítják.[3] A gyógyszerek és vakcinák tehát fontos szerepet töltöttek és töltenek be ma is az egészségügyi ellátásban, ugyanakkor fontos kiemelni azt is, hogy számos betegség esetében nem rendelkezünk gyógyszeres terápiás lehetőséggel, emiatt jogosan érezhet hiányt az átlagember. Nagyon sok olyan terület van, ahol intenzív kutatás folyik a betegség kialakulásának jobb megértésére, illetve a lehetséges terápiás utak megtalálására. A gyógyszerkutatás azonban nem sprint, hanem egy nagyon hosszú maraton. A humán szervezet rendkívül komplex felépítése és működése, illetve a kutatásban résztvevő emberek védelmét biztosító, igen szigorú kutatásetikai és szakmai normák miatt egy új gyógyszer kifejlesztése nem hónapokban, hanem inkább években- évtizedekben mérhető. A laboratóriumi fázisból kikerülve is szükség lehet további 5-8 évre, mire a humán gyógyszerfejlesztés fázisain végigmenve, regisztrációra, majd piacra kerülhet egy megfelelő hatásosságú és biztonsági profillal rendelkező gyógyszerkészítmény. A humán fejlesztési fázis során randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok (randomized, controlled clinical trial, RCT) sokaságában kell a gyógyszerjelöltről olyan hatásossági és biztonságossági adatokat gyűjteni, amelyek az engedélyeztetés alapját képezik. Az RCT-k jelentik több mint hat évtizede a gyógyszerfejlesztés arany standardját; a világ minden részében igaz, hogy kizárólag olyan gyógyszert lehet engedélyeztetni, amelyhez az adatokat a Helyes Klinikai Gyakorlat (Good Clinical Practice) elnevezésű, rendkívül szigorú nemzetközi szakmai és etikai szabályrendszernek megfelelően megtervezett és kivitelezett randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban gyűjtötték. A klinikai vizsgálat tehát elengedhetetlen lépése egy új gyógyszer vagy védőoltás kifejlesztésének. Fontos kiemelni, hogy klinikai kutatást Magyarországon kizárólag az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet írásbeli engedélyének birtokában lehet végezni [4]. Az engedély kiadásának feltétele, hogy a kutatást az Egészségügyi Tudományos Tanács illetékes szakbizottsága etikailag és szakmailag egyaránt támogassa.
Hazánkban évente körülbelül 300 új klinikai vizsgálat kerül engedélyeztetésre, és tízezres nagyságrendű beteg vesz részt ezekben a kutatásokban [5]. A klinikai vizsgálatokat végző egészségügyi intézmények orvosai és nővérei a mindennapi betegellátásban töltött idejükön felül, szigorú szabályok és kutatási protokoll alapján végzik a kutatásokat. A vizsgálati protokoll határozza meg az ún. bevonási és kizárási kritériumokat, tehát azt, hogy pontosan milyen betegcsoport vonható be a vizsgálatba, és hogy milyen megfigyelések és vizsgálatok révén, a résztvevőkről milyen adatok kerülnek összegyűjtésre az adott készítmény alkalmazása közben. A klinikai kutatás is egy olyan téma, amellyel kapcsolatban számos tévhit kering. Álljon itt egy ábra, amely eligazodást nyújt ezekben a kérdésekben:
Minden év május 20-án ünnepeljük a klinikai vizsgálatok nemzetközi világnapját, amely azt a célt szolgálja, hogy felhívja a figyelmet a humán gyógyszervizsgálatok fontosságára. Ezen vizsgálatok sikeréhez kritikus a tudomány és a gyógyítás iránt elkötelezett orvosok, gyógyszerészek és egyéb egészségügyi dolgozók munkája. A világnap alkalmából köszönet illeti mindazokat, akik a klinikai vizsgálatok végzésén keresztül hozzájárulnak az orvostudomány fejlődéséhez.
Felhasznált források:
[1] Acemoglu D., Johnson S. Disease and development: the effect of life expectancy on economic growth. J Polit Econ. 2007;115:925–985.
[2] Bunker J.P. The role of medical care in contributing to health improvements within societies. Int J Epidemiol. 2001;30:1260–1263.
[3] Mishra S. Does modern medicine increase life-expectancy: Quest for the Moon Rabbit? Indian Heart J. 2016 Jan-Feb;68(1):19-27. doi: 10.1016/j.ihj.2016.01.003. Epub 2016 Jan 18. PMID: 26896262; PMCID: PMC4759485.
[4] 35/2005. (VIII. 26.) EüM rendelet az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálatáról és a helyes klinikai gyakorlat alkalmazásáról
A klinikai vizsgálatok szponzorai régóta keresik annak módját, hogy miképpen lehet a vizsgálatokat gyorsabbá, és a vizsgálóorvosok, valamint a betegek számára könnyebbé tenni. A vizsgálatok decentralizálása egyik fontos példája ezeknek a törekvéseknek. A decentralizálás lényege, hogy a kutatás egyre nagyobb részét viszik a beteghez, ellentétben a hagyományos megközelítéssel, ahol a beteget viszik egy vizsgálati központba.
A COVID világjárvány során jelentősen nőtt a decentralizált klinikai vizsgálatok (Decentralized Clinical Trial, DCT) elfogadottsága, tekintettel arra, hogy az egészségügyi ellátórendszerek átálltak a COVID-os betegek kezelésére, illetve a betegek utazási lehetőségei is beszűkültek a társas távolságtartás szabályai miatt. A járvány időszaka alatt mintegy 80%-kal csökkent a klinikai vizsgáló központok hozzáférhetősége.1 Ugyan a DCT-k egyes összetevői a COVID-ot megelőzően is léteztek, különböző okoknál fogva nem kerültek széleskörűen alkalmazásra. A koronavírus járvány hatására indult ugrásszerű növekedésnek a vizsgálatok decentralizációja és virtualizációja. A szakma konszenzusa egyre inkább az, hogy a járvány során – átmeneti intézkedésként – bevezetett DCT elemek nagy része hosszútávon velünk marad. Egy felmérés eredményei szerint a betegek 98%-a, az orvosoknak pedig 72%-a volt elégedett a távoli gyógyítás különböző formáival.2
Mik a decentralizált klinikai vizsgálatok előnyei?
Nagy általánosságban egy adott klinikai vizsgálatba potenciálisan bevonható betegek mintegy 70%-a több mint 2 órányira lakik az elérhető vizsgálóhelyek valamelyikétől, ezért a decentralizáció kiszélesítheti az elérhető betegek körét, ezáltal javíthatja a betegbevonás hatékonyságát.1
Egy másik előny a vizsgálóhelyi személyzet munkaterhelésénekcsökkentése, hiszen számos olyan feladat, ami a hagyományos modellben a személyzettől sok időt vesz el (pl. gyógyszerkiadás, bizonyos orvosi vizsgálatok és az adatok ellenőrzése), a decentralizált modellben távolról (valaki más – adott esetben maga a beteg – által) is elvégezhető. A feladatok ilyen jellegű elmozdulását a különböző technológiák és szolgáltatások fejlődése tette lehetővé. Az olyan eszközök vagy eljárások, mint pl. az elektronikus betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat, telemedicina, távoli monitorozás vagy digitális kérdőívek lehetővé teszik a vizsgálóorvosok számára a betegekkel történő kapcsolat megtartását személyes találkozás nélkül. Hasonlóképpen a különböző mobil- és otthoni ápolást nyújtó szolgáltatások, vagy alternatív egészségügyi ellátóhelyek egyre több eljárás vizsgálócentrumon kívüli elvégzését teszik lehetővé.
Milyen típusai vannak a decentralizált vizsgálatoknak?
A decentralizált klinikai vizsgálatot a beteg szükségletei köré építik, ezáltal javítva a betegek klinikai vizsgálatban történő részvételével kapcsolatos tapasztalatát. Ezekben a vizsgálatokban cél, hogy azt a beteg számára vagy kényelmesebbé tegyék, vagy minél közelebb vigyék az otthonához, esetleg mindkettő. Ez rugalmasabb vizsgálattervezést, valamint a résztvevők fokozott elkötelezettségét és megtartását teszi lehetővé. A decentralizáció mértéke igen széles skálán mozoghat attól függően, hogy mire ad lehetőséget az adott klinikai vizsgálat felépítése, célkitűzése és a bevonni tervezett betegpopuláció sajátosságai. A teljesen virtuális vizsgálatok (melyben a betegbevonás és minden eljárás a beteg otthonában történik, illetve a beteg saját magának adagolja a vizsgálati készítményt) ennek a skálának az egyik, míg a hagyományos – kizárólag vizsgálóközpontban végzett – vizsgálatok a másik végét jelentik. Az utóbbi időben a virtuális vizsgálatok lassú terjeszkedésének lehetünk szemtanúi a kisebb korai fázisú vagy regisztráció utáni vizsgálatoktól a nagyobb, pivotális vizsgálatok irányába. Mindezek ellenére a jövőben nem várható a teljesen virtuális módozat széleskörű elterjedése. Megmarad azokban a vizsgálati típusokban, ahol egy már jól ismert, kevés mellékhatással rendelkező készítményt vizsgálnak valamilyen enyhe betegségben, távoli lokációkban is regisztrálható és értékelhető végpontok felhasználásával.1
Gyakoribb lesz, hogy egy adott vizsgálat egy vagy néhány decentralizációs elemet tartalmaz, függően attól, hogy mik a vizsgálati végpontok, milyen a vizsgált betegpopuláció és mik a vizsgálati készítmény jellegzetességei. Az ilyen jellegű vizsgálatok már egyre inkább elterjedtek. A szponzorok mintegy 48-95%-a már legalább egy ilyen 3-as fázisú vizsgálatot végzett.2 Ezen a téren intenzív bővülés várható, ami abból is látszik, hogy míg egy 2019-es felmérésben a megkérdezett szponzorok és CRO-k 38%-a válaszolta azt, hogy a DCT-k a portfoliójuk jelentős részét fogják képezni, 2021-ben ugyanez az érték már 100% volt.1 A klinikai vizsgálatok szervezői a decentralizált módszerek és technológiák széles tárházából válogathatnak, ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy az olyan eljárások, mint pl. a betegszűrés vagy komplex képalkotó eljárások, továbbra is a beteg vizsgálóközpontban történő jelenlétét fogják igényelni.
Milyen tényezők segítik elő a decentralizált vizsgálatok elterjedését?
A COVID-járvány felgyorsította mindazon folyamatokat, amelyek a decentralizáció felé való eltolódásnak kedveznek. Ezen kívül az alábbi faktorok fontos szerepet játszanak abban, hogy a DCT-k még nagyobb arányt fognak kihasítani a gyógyszeripari vállalatok jövőbeli vizsgálati portfólióiból:
1) A digitális egészségügyi technológiák egyre növekvő használata, valamint a távoli orvos-beteg találkozások arányánaknövekedése
2) A betegekkényelménekelőtérbe kerülése
3) Az adatok rögzítéséhez és feldolgozásához használt eszközrendszermegbízhatóbbá válása
4) A gyógyszeripari szabályozó hatóságok támogató hozzáállása
5) A különböző DCT megoldásokat kínáló innovatív vállalatok számának jelentős bővülése
Milyen tényezők akadályozhatják a decentralizált vizsgálatok elterjedését?
A DCT-k lehetséges előnyei mellett nem szabad figyelmen kívül hagyni az esetleges akadályokat sem. A klinikai vizsgálatok decentralizálásának lehetősége minden várható haszna ellenére, kihívásokat is jelent egy olyan iparág számára, amelyet gyakran hosszú ciklusidők és általánosságban a konzervativizmus jellemez. A DCT-k megvalósítására törekvő szponzoroknak és szolgáltatóknak el kell igazodniuk a technológiai és módszertani bizonytalanságokban, és mindeközben egyensúlyba kell hozniuk a különböző érdekelt csoportok igényeit. A döntéshozóknak az alábbi öt szempont figyelembevételével kell kialakítaniuk a decentralizációval kapcsolatos operatív és üzleti stratégiájukat:
1) Adatminőség
Különös figyelmet kell fordítani arra, hogy az évtizedek óta használt végpontok és az azok felvételéhez szükséges módszerek lecserélése után ne sérüljön az adatminőség. A különböző applikációk, eszközök technikai és klinikai validációja kritikus és kihagyhatatlan lépés ebben a változtatási folyamatban.2
2) Betegcentrikusság
A betegek digitális technológiák használatával kapcsolatos komfortérzete, illetve a személyes orvos-betegtalálkozás iránti preferenciája nem egyforma. A DCT-k előkészítésénél a különböző adatfelvételi eszközök és otthonápolási megoldások tervezésénél ezeket a szempontokat messzemenően érdemes figyelembe venni.2
3) A vizsgálóhelyek igényei
A betegekhez hasonlóan a vizsgáló személyzet virtuális orvos-beteg találkozással kapcsolatos tapasztalata is nagyon különböző lehet. A vizsgálóhelyek számára továbbá plusz terhet jelent, hogy egyszerre többféle technológiai platformmal kell dolgozniuk. Emiatt a vizsgálatok szponzorainak magas színvonalú logisztikai és technológiai támogatást kell biztosítaniuk, hogy a vizsgálók az erőforrásaikat a betegekre (és adott esetben ne a technikai hibák elhárítására) tudják összpontosítani.2
4) Hatósági elvárások
A megbízóknak folyamatosan alkalmazkodniuk kell a különböző hatósági iránymutatásokhoz, amelyek gyorsan változnak, és országonként jelentősen eltérhetnek. Az egynél több országban végzett vizsgálatokra további, határokon átnyúló adatszabványok, valamint adatretenciós szabályok vonatkoznak. Emiatt elengedhetetlen, hogy a vizsgálatok szervezői az adott régióra szabott megközelítést alkalmazzanak és már az elején megtervezzék az optimális ország-lábnyomot.2
5) Belső ellenállás
Mint minden változtatási folyamatban, a decentralizált vizsgálatokra történő átállás esetében is számolni kell a szervezeteken belüli ellenállással. Ide tartozik, hogy bizonyos szereplők szkeptikusak a módszer bevezetésének időszerűségével kapcsolatban, mások esetleg hiányolhatják a decentralizáció működésimodelljénekmegalapozottságát, illetve általános ellenérvéként fogalmazódhat meg az átállás költségigénye.2
A decentralizált klinikai vizsgálatok tehát jelentős szerepet játszhatnak a gyógyszerfejlesztésben. Ez az új, innovatív megközelítés segíthet a költségek csökkentésében, a vizsgálatok felgyorsításában, valamint a betegek elkötelezettségének és megtartásának javításában. A DCT-k emellett nagyobb rugalmasságot is kínálnak a szponzoroknak a vizsgálatok tervezése és végrehajtása tekintetében. Fontos azonban megjegyezni, hogy a DCT-k nem mentesek a kihívásoktól. A szponzoroknak különösen az adatminőségi és -kezelési kérdéseket kell figyelembe venniük az ilyen típusú kutatások megtervezése és végrehajtása során.
A COVID-járvány után úgy tűnik, hogy a klinikai vizsgálatok decentralizációja nagyobb lendületet vett. Ez a változás tovább fogja formálni az iparágat, és összességében hozzájárul ahhoz a közös célhoz, hogy még több beteg, még hamarabb jusson hozzá életet mentő új terápiákhoz.
Felhasznált források:
1. Van Norman G, et al. Decentralized Clinical Trials. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2021 Apr, 6 (4) 384–387.
2. No place like home? Stepping up the decentralization of clinical trials by Gaurav Agrawal, Rachel Moss, Ralf Raschke, Stephan Wurzer, and John Xue. McKinsey’s Pharmaceuticals & Medical Products Practice.
Manapság minden szponzor számára szükség van olyan képességek kiépítésére, amelyek lehetővé teszik a klinikai vizsgálatok távolról történő menedzselését, beleértve a dokumentumok begyűjtését és minőségellenőrzését. A klinikai vizsgálati helyszínekegyre gyorsuló ütemben térnek át arra, hogy klinikai vizsgálati műveleteik nagy részét felhőalapú rendszereken végezzék. A digitális dokumentum- és adatkezelési megoldásokra – különösen az elektronikus vizsgálóhelyi dossziéra (electronic investigator site file, eISF) – való gyors átállás megnyitja az utat az innovatív, távoli együttműködést lehetővé tevő technológiák előtt, amelyek megteremtik a lehetőséget a kutatások felgyorsítására és a működési költségeket csökkentésére. A szponzoroknak/CRO-knak egyedülálló lehetőségük van arra, hogy kihasználják ezt a gyors váltást oly módon, hogy kombinálják a távoli helyszíni hozzáférést az eISF bevezetésével.
Elsőként nézzük meg, hogy mely tényezők segíthetik elő az e-ISF széleskörű elterjedését!
1. Az eISF technológia már megfelelően érett
Az elmúlt nyolc-tíz évben a klinikai kutatásokban résztvevő vizsgálóhelyek vizsgálati dokumentációval kapcsolatos gyakorlata jelentős fejlődésen ment keresztül. A szponzorok 2010 közepén kezdték el promotálni a klinikai vizsgálatokra szakosodott internetalapú portálokat és dokumentumtárakat, amelyek révén lehetővé vált a vizsgálóhelyek dokumentumainak egyirányú feltöltése a szponzori rendszerekbe.
2019-ben a vizsgálóhelyek („site”-ok) elkezdték felismerni annak fontosságát, hogy – működésük szabványosítása érdekében – az egész vizsgálóhelyre kiterjedő elektronikus „site file”-ba invesztáljanak. Egy 2022 márciusi felmérés eredményei szerint 46 országban közel 12 000 vizsgálati hely használja az egyik vezető eISF megoldást.1 Ugyanebből a jelentésből kiderül, hogy az összes megkérdezett vizsgálóhely 87%-a tervezi, hogy az év végére eISF-megoldást vezet be.1 A szponzoroknak most tehát lehetőségük kínálkozik arra, hogy olyan teljes funkcionalitású eISF-eket telepítsenek a vizsgálati helyszíneikre, amelyek minden olyan eszközt tartalmaznak, amely a vizsgálóhely feladatainak elvégzéséhez szükséges. Ezek a platformok képesek elektronikus aláírásokat és azok audit nyomvonalait kezelni, illetve az engedélyellenőrzéseket, valamint a távoli hozzáférést biztosítani a vizsgálóhelyek számára.
2. A szponzoroknak nem kell aggódniuk a vizsgálóhelyek által történő elfogadhatóság miatt
A szponzorok számára a digitális technológiákra történő átállás során még mindig a legnagyobb akadályt a vizsgálóhelyek új technológiák iránti fogadókészsége (illetve annak hiánya) jelenti.
Az elsősorban a vizsgálóhelyek igényekre összpontosító eISF megoldások számának növekedésével azonban jelentősen egyszerűbb lett az ilyen technológiák bevezetése.
Az eISF-ek magas elfogadási arányával a szponzorok akár 40%-kal is felgyorsíthatják a klinikai vizsgálataik elindítását.1 Ezenkívül a szponzorok központosíthatják az összes vizsgálóhely távoli monitorozását, lehetővé tehetik a folyamatos hozzáférést a vizsgálóhelyekhez, és olyan újszerű protokollokat indíthatnak, amelyek lehetővé teszik a nem hagyományos site-ok számára a kutatásban való részvételt.
3. A koronavírus-járvány kikényszerítette az új digitális technológiák használatát
Míg az eISF-ekre való áttérés már jóval a COVID előtt elkezdődött, a vizsgálóhelyek többnyire ugyanazokat a folyamatokat követték, mint a papíralapú dokumentumtárolás használatakor. Azonban a COVID szinte egyik napról a másikra arra kényszerítette őket, hogy átköltözzenek a digitális világba, és átdolgozzák folyamataikat oly módon, hogy teljes mértékben ki tudják használni az elektronikus rendszerek előnyeit. Miután két évig különböző átmeneti és gyors megoldásokkal próbálkoztak, most úgy tűnik, sokkal kiérleltebb és végleges megoldást jelentő digitális rendszerek kezdenek elterjedni. A vizsgálóhelyek továbbra is a távoli elérést biztosító megközelítéseket preferálják, elsősorban azért, mert ezek lehetővé teszik számukra, hogy felgyorsítsák a vizsgálataikat. Az elektronikus ISF köré épített digitális munkafolyamat példátlan hatékonyságot biztosít a vizsgálóhelyeknek: több mint 40%-kal felgyorsítja a vizsgálatok indítási idejét, lehetővé teszi a szponzorok és a CRO-k számára a klinikai vizsgálatok teljes távfelügyeletét, illetve a vizsgálói csapatok számára a távoli munkát.2
4. A vizsgálatok monitorai a COVID során hozzászoktak a vizsgálóhelyek távoli menedzsmentjéhez
Hasonlóan a vizsgálói csapatokhoz, a szponzorok és a CRO-k többségénél a monitorok szinte egyik napról a másikra alkalmazkodtak a digitális/távoli környezetben való munkavégzéshez. Bevett gyakorlattá vált, hogy a CRA-k távolról jelentkeznek be a vizsgálóhelyek rendszereibe, folyamatos lehetőséget kapva a dokumentumokhoz történő hozzáférésre, ily módon szükségtelenné téve a költséges és alacsony hatékonyságú munkának számító utazást és éjszakai szállodai tartózkodást. A szponzorok és a CRO-k többségének ma már vannak olyan monitorai, akik valamilyen elektronikus platformon képesek ellenőrizni egy vizsgálóhely dokumentumainak meglétét és minőségét. Becslések szerint, ha egy szponzor a teljes vizsgálóhelyi portfólióján bevezetné az e-ISF rendszert, jelentős előnyöket realizálna, beleértve a monitorok optimalizált hatékonyságát (így hetente 50+ site-ot tudnának nyomon követni), gyorsabbdokumentumciklusidőket, kevesebb működési kiadást és végső soron gyorsabb vizsgálatokat.2,3
5. A vizsgálatok decentralizációjához a megbízó-vizsgálóhely közötti kapcsolat digitalizációja szükséges
Amint azt a klinikai vizsgálatok decentralizációjáról szóló korábbi cikkünk tárgyalta, jelentősen felgyorsult a decentralizált vizsgálatok iparági penetrációja. A WCG Avoca felmérési adatai azt mutatják, hogy a klinikai vizsgálatok 89%-a hibrid elemeket fog tartalmazni a jövőben.2 Ezekben a hibrid tanulmányokban a vizsgálati helyszínek szerepe megváltozik, de természetesen nem tűnik el. Ez azt jelenti, hogy a szponzoroknak továbbra is szükségük lesz arra, hogy együttműködjenek a vizsgálati helyszínnel, függetlenül attól, hogy a site a DCT elemeket is alkalmazza-e vagy sem. Az eISF a kézenfekvő megoldás a hibrid klinikai vizsgálatok megvalósítására azáltal, hogy digitális kapcsolatként szolgál a vizsgálóhely és a szponzor/CRO között. Az elektronikus TMF integrációja az elektronikus ISF-fel közvetlenül lehetővé teszik a vizsgálóhely és megbízó közötti dokumentum megosztást.3,4
Felmérések kimutatták, hogy az eISF bevezetése mindenki számára előnyös, aki részt vesz egy klinikai vizsgálat megvalósításában. A site-ok nyernek, mert több órányi munkaidőt (pl. dokumentumok nyomtatása a vizsgálatvezető aláírásához, a dokumentumok beolvasása az eTMF-be való feltöltéshez, papírmásolatok benyújtása, dokumentumok többszöri másolása, stb.), helyet a létesítményükben, illetve hosszú távú tárolási költségeket takarítanak meg. A szponzorok azért nyernek, mert teljes rálátást kapnak az egyes vizsgálati helyszínek dokumentumaira – biztosítva, hogy mindig készen álljanak egy hatósági inspekcióra, illetve mert az eTMF és az eISF teljesen összhangba kerül. További előny, hogy a vizsgálat szervezőinek már nem kell több millió példányban dokumentumokat kinyomtatniuk a hatósági beadási dossziékba, így a vizsgálatindítás gyorsabb és hatékonyabb. Ugyanígy nem kell monitorokat küldeniük a kutatási helyszínre dokumentumok felülvizsgálatára, beleértve akár a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatokat is (amelyek hiteles elektronikus másolatokká alakíthatók és távolról is ellenőrizhetők). A szponzorok vagy CRO-k könnyebben azonosíthatják a hiányzódokumentumokat, mint a papíralapú file-ok használata esetén. A minőségirányítási csapatok pedig azért nyernek, mert az idő töredéke alatt távolról, utazás nélkül, a világ bármely pontjáról végezhetnek auditokat. És végül, de nem utolsósorban a környezetünk is nyer, mert kevesebb repülős és autós utazásra van szükség, és több milliárd oldalnyi papírt takarítunk meg.
Felhasznált források:
1. Insights from November 5, 2021: Sites Increasingly Taking on Full-Time Research WCG Clinical
4. Cocciardi, Thomas. “Bridging the ISF-TMF Divide: What Roles Should Sponsors and Investigators Play?” Clinical Leader. Published online April 10, 2018
Az immuncheckpoint-gátló antitestek megjelenése nagy áttörést jelentett az onkológiai kezelésben, felgyorsítva ezzel a további célpontok irányába történő fejlesztéseket is. Habár a fejlesztések nagy része továbbra is az antitestek irányába törekszik, növekedő érdeklődés övezi a kismolekulákat is. Klinikai vizsgálatokban leginkább kombinációs kezeléseket alkalmaznak, amely a tumorsejt metabolizmusát, citokin/kemokin jelrendszerét célozza. Az antitest alapú intravénás immunonkológiai kezelések kontrasztban vannak a leginkább orális alkalmazású célzott kezelésekkel. Az antitestek előnye, hogy nagyobb valószínűséggel lehet technikailag szelektív hatásmechanizmusú gyógyszert készíteni egy bizonyos biológiai célpont ellen és az immunglobulinokat övező széleskörű tudás által optimalizálni lehet a farmakokinetikai tulajdonságokat is. Az antitest-kezelésnek vannak természetesen hátrányai is, mint az intravénás alkalmazás, illetve a hosszabb felezési idő, amely nehezíti a dózisfüggő immunmellékhatások kiküszöbölését.
A kis molekulák orális adagolása, rövid felezési ideje kényelmessé teszi használatukat és teljesen új távlatokat nyit az új biológiai célpontok felfedezésében.
Ebben az összefoglalóban röviden áttekintjük a kis molekulák különböző immuno-onkológiai jelenlegi és jövőbeni jelentőségét.
Tumorképződést célzó molekulák
A két elsődleges intracelluláris folyamat a tumorképződésben a sejtciklus homeosztázisának elvesztése, illetve az apoptózis elleni fokozott ellenállás. Amint a tumor pár sejtnél nagyobbra növekszik, a további fejlődéshez a mikrokörnyezet változására van szükség, amely az angiogenezis növekedését, gyulladási folyamatok beindulását és szöveti átalakulást okoz. Továbbá a fejlődő tumornak növekedik az energiaigénye is, ezzel jelentősen átalakul a sejtek metabolizmusa, a tápanyagok és metabolitok koncentrációja a tumor mikrokörnyezetében (TME – tumor micro environment)
Immunogén sejthalál indukciója citosztatikumok segítségével
A citosztatikus onkológiai gyógyszerek hatása, legalább részben az immunrendszer anti-tumor aktivitásának indirekt növelésével jön létre. Az citosztatikus kezelés által kiváltott immunogén sejthalál a szétesés során növeli az antitumorális T-sejt választ. A T-sejtek azonban ahogy belépnek a tumor mikrokörnyezetébe, gátló molekuláris jelekkel találkoznak, amelyek csökkentik, tompítják hatékonyságukat. Ez a megfigyelés vezetett a citosztatikumok és az immuncheckpoint-gátlók (immuncheckpoint-inhibitor = ICI) kombinálásához. Napjainkban már klinikai vizsgálatok is igazolják, hogy ez a koncepció megállja a helyét.1 Mivel a kemoterápiás szerek gyakran okoznak lymphopéniát, amely az adaptív immunrendszer működését befolyásolja, a célzott kezelések alkalmasabbak lehetnek az IO gyógyszerekkel való kombinációra. Ilyen célzott kezelések például a BRAF-mutációt célzó kis molekulák, illetve a MEK-inhibitorok, amelyek IO kombinációja a BRAF(V600E) mutációs metasztatikus melanomában már sztenderd kezelésnek minősül. A nem-kissejtes tüdőrákban engedélyezett KRAS-G12C inhibitor immuncheckpoint-gátlóval történő kombinációja preklinikai adatok alapján ígéretesnek bizonyul, főként szelektívitása miatt, amely a toxicitást jelentősen csökkenti.
Más KRAS mutációkat megcélzó szelektív inhibitorok fejlesztése és klinikai vizsgálatai folyamatban vannak, de még részletes eredményeket nem publikáltak. Amint ezek elérhetővé válnak, érdekes lesz megvizsgálni az ICI-vel való kombinációs potenciáljukat nagy mutációs teherrel járó daganatokban.
VEGF és VEGFR-gátlók
A VEGF-molekulák olyan jelproteinek, amelyek az angiogenezist stimulálják. Magasan vaszkularizált tumorok, mint pl. a vesesejtes karcinoma különösen érzékenyek a VEGF/VEGFR-gátló szerekre. Ezen molekulák immuncheckpoint-gátlókkal való kombinációja kiválóan kiegészíthetik egymást: a hypoxia és a proangiogén faktorok nagy koncentrációja gátolja az antigén prezentációt és felborítja a T-sejtes antitumor aktivitást. Számos klinikai vizsgálatban kombináltak VEGF-gátlókat immuncheckpoint-gátlóval, és 2018 decemberében meg is született az első FDA engedély nem-kissejtes tüdőrák indikációban erre a kombinációra. Azóta RCC indikációban több új molekula kombináció is engedélyt kapott.
Világos tehát, hogy ennek a kombinációnak helye van a kezelési javaslatokban. Jelenleg több mint 100 klinikai vizsgálat fut hasonló kezelési rezsimet vizsgálva, melanoma, fej-nyak tumorok, hepatocelluláris, kolorektális, gyomor és nőgyógyászati tumorokban, további FDA engedélyeket vetítve elő.
A kérdés, hogy vajon a kis molekulájú VEGF-TK-gátlók hatékonyabbnak bizonyulnak-e a VEGF-antitestektől ebben a kombinációban. Míg a VEGF-antitest a VEGF-VEGFR-jelátvitelre magasan szelektív, addig a kis molekulájú VEGF-TK-gátlók a dózistól és hatásspektrumuktól függően más, a tumor növekedést és immunsejt regulációt befolyásoló TK-jelátvitelre is hatással lehetnek. Ennek megfelelően, ahogy azt a BRAF/MEK-inhibitorok ICI kombinációinál is láthattuk, a terápiás index nagy valószínűséggel a választott VEGFR-TK-inhibitor tulajdonságaitól és a klinikai indikációtól függ majd.
Citokin és kemokin jelátvitel-gátlás
A citokinek csoportja döntő szerepet játszik a sejtek közötti kommunikációban, különösen az immunrendszer regulációjában, a T-sejtes válaszban. Tekintettel a T-sejtek proliferációjára és effektor működésére gyakorolt erős stimuláló hatásukra, az interferon-alfa és interleukin-2 az első citokinek közé tartoztak, amelyeket a rák immunterápiájában alkalmaztak, és amelyekkel végzett klinikai vizsgálatok némely esetben engedélyezéshez is vezettek. A legtöbb esetben azonban a preklinikai vizsgálatokban mutatott ígéretes eredményt nem sikerült klinikai fázisban is bizonyítani: részben a dózislimitáló toxicitás, illetve a kiterjedt szisztémás immunaktiválás miatt. Ezidáig, a citokin jelátvitel blokkolásra irányuló tumor kezelési klinikai modellek (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-beta és CSF1) nem mutattak konzisztens hatásosságot a klinikai vizsgálatokban. Ezzel ellentétben autoimmun betegségek kezelésére, illetve gyulladásos folyamatok kezelésérére több molekula is engedélyt kapott.
Habár néhány gondosan szelektált citokin ICI-vel kombinálva hatásosnak bizonyulhat tumoros betegek kezelésében, a tumor mikrokörnyezetében lévő citokin hálózat komplexitása akadályozza egyetlen olyan jelátviteli út azonosítását, amely a tumor fejlődést hatásosan gátolhatná. Ezenkívül a tumor mikrokörnyezetében gyakran előforduló immunszabályozó citokinek közül több, különösen a TGF-β és az IL-10 család citokinjei jelentős szereppel bírnak a szervezet homeosztázisának fenntartásában és az immunrendszer regulációjában.
Ennek figyelembevételével a CSF1-CSF1R jelátviteli rendszer gátlása lehet a legígéretesebb stratégia. Preklinikai modellekben ennek az útvonalnak a gátlása a myeloid infiltráció csökkenéséhez és növekedett CD8 T-sejtszámhoz vezetett, amely kedvezhet az immuncheckpoint-gátlók hatásmechanizmusának. Emiatt jelenleg is számos fázis I/II vizsgálat folyik kismolekulájú vagy antitest formátumú gátlókkal monoterápiában, illetve ICI-vel kombinálva is. Hamarosan láthatjuk ezeknek az vizsgálatoknak az eredményeit, vajon képesek-e a CSF1-gátlók átprogramozni a tumor ellátását segítő myeloid infiltrátumot, ezáltal érzékenyíteni a tumort citosztatikumokkal vagy ICI-vel való kezelésre.
Tumorsejtek által kibocsájtott kemokinek fontos szerepet játszanak az angiogenezisben, illetve a tumor felszíni kemokin receptorok elősegítik a tumor növekedését és metasztázisok kialakulását. Jelentős erőfeszítések történtek olyan antitest vagy kis molekulák fejlesztésére, amelyek bizonyos kemokinek szelektív gátlására képesek. Ígéretes preklinikai eredmények ellenére a mai napig csak 3 antagonista kapott engedélyt klinikai használatra. Egy CCR4 neutralizáló antitest, egy CXCR4-antagonista kis molekula hematológiai indikációban, illetve egy CCR5-antagonista kis molekula HIV-fertőzött betegek kezelésére. Számos klinikai vizsgálat folyik kemokin jelrendszer-gátlóval, némelyik PD1/PDL1-gátlóval kombinálva hematológiai és szolid tumor indikációban is, egyértelmű hatásosságot még nem sikerült bizonyítani. Ahogy a citokinek esetében is, itt is elsősorban a kemokin hálózat komplexitása az ok, amely mind szisztémásan mind pedig a tumorfejlődésre specifikusan problémát okoz és ezzel limitálja a rendelkezésre álló molekulák klinikai hatékonyságát.
Metabolikus jelátviteli rendszerek
A rákos sejtek gyors növekedése nemcsak tápanyag- és oxigénhiányt okoz a tumor mikrokörnyezetében, de az anyagcsere metabolitok koncentrációja is jelentősen növekszik, amely befolyásolja a T-sejtek által modulált immunválaszt. Az ebben a folyamatban résztvevő enzim proteinek egy része kezelési célpont lehet. A leginkább középpontban álló jelrendszerekre, amilyen az adenozin- és kynurenin-rendszer, széles körű klinikai vizsgálatok indultak.
Glutamin és arginin anyagcsere
A rákos sejtek a megnövekedett energia igényüket nagy részben a glikolízis és glutaminolízis növelésével fedezik. Preklinikai modellekben ezen folyamatok gátlása a tumorsejt csökkentett fejlődéséhez és az immunsejt infiltráció modulálásához vezetett. Megjegyzendő, hogy a T-sejt aktiváció szintén növelheti a metabolitok kialakulását, hiszen a T-sejtek működése is nagyban függ az elérhető glukóz, glutamin és egyéb tápanyagok koncentrációjától. Habár a preklinikai modellek ígéretesek voltak, máig nincs rá evidencia, hogy a tényleges klinikai használatban lenne helye egy ilyen terápiás modellnek.
Tumorsejtek és T-sejtek metabolizmusához az aminosav arginin is hozzájárul, ezért több kismolekulájú argináz gátló került kifejlesztésre, amelyek pre-klinikai egérmodellekben gátolták a T-sejt szuppressziót és a tumornövekedést. Mind monoterápiában mind pedig PD-1-gátlóval kombinációban folynak korai fázisú klinikai vizsgálatok, eredmények a következő 1-2 évben várhatóak.
Adenozin anyagcsere gátlók
Az adenozin egy hatékony immunrendszer-gátló szer, amelyet több tumor fajta is nagy mennyiségben termel. Immungátló tulajdonságát két receptoron keresztül fejti ki: magas affinitású adenozin-2a-receptor (A2aR) és az alacsony affinitású A2bR révén. A limfoid sejtek többnyire A2aR-t expresszálnak, a tumor infiltráló myeloid sejtek mindkét receptorral rendelkeznek.
Már 2015 óta folynak fázis I/II-es vizsgálatok A2aR blokkoló molekulákkal, és habár monoterápiában részleges hatékonyságot mutattak, világos klinikai előny még nem bizonyosodott, így több molekula fejlesztése is leállt. A figyelem most a duális A2aR- és A2bR-blokkolókra terelődött. Kezdeti toxicitási aggályok nem bizonyosodtak be és PD-1-gátlóval kombinációban mCRPC illetve CRC indikációban már első biztató eredmények is rendelkezésre állnak.
Az adenozin-rendszer egy másik célpontja lehet az ektoenzim CD73, amely a tumor mikrokörnyezetében AMP-ből állít elő adenozint. Több antitest fejlesztése mellett, kismolekulájú hatóanyagok is már klinikai fázis 1 vizsgálatok résztvevői.
A következő logikus lépés az adenozin-receptor-blokkolók kombinálása volt CD73-gátlóval amelyet már mCRCP és CRC indikációban is vizsgálnak.
Fontos megemlíteni, hogy adenozint több további enzim is képes előállítani, illetve a tumorsejthalál szintén növeli az adenozin koncentrációt a tumor mikrokörnyezetében. Az adenozin-rendszer komplikáltsága és változékonysága ellenére remélhető, hogy a számos fejlesztés során megtalálható lesz a klinikai terápiában is alkalmazható megfelelő kombináció.
Kynurenin-jelrendszer-gátlók
A tumor- és sztrómasejtek fémtartalmú enzimek (IDO1, ill. TDO) által közvetített reakcióban a triptofán lebontásával kynurenint termelhetnek. Mind a triptofán ebből eredő hiánya, mind a kynurenin felhalmozódása a TME-ben hozzájárul az immunválasz felborulásához. Bár a preklinikai adatok és számos korai fázisú klinikai vizsgálat nagy érdeklődést váltott ki az IDO1 gátlása iránt, az egy nagyobb fázis III-as vizsgálatban az IDO1-gátló PD-L1-gátlóval kombinálva nem mutatott kellő hatékonyságot előrehaladott stádiumú melanómában szenvedő betegeknél. Az eredmények szerint valószínű, hogy a vizsgálatban az IDO1-gátló aluladagolt volt, ezért nem tudta hatékonyan elzárni ezt a jelátviteli útvonalat. Ezért továbbra is reménykedhetünk abban, hogy a kynurenine-jelátvitel teljesebb gátlása hozzáadott értéket teremt a magas IDO1 és kynurenin szintű betegeknél. Ezt erősebb, irreverzibilisebb IDO1-inhibitorokkal érhetjük el, melyek hatékonyságát már fázis III-as vizsgálatokban elemzik szintén melanómában szenvedő betegeknél.
A kompenzációs mechanizmusok, mint például a többi triptofán-lebontó enzim, a TDO és az IDO2 expressziója, azonban érzéketlenné tehetik a daganatokat az IDO1-gátlásra. Ezenkívül az IL4i1-et a közelmúltban további triptofán katabolikus enzimként azonosították, amelyet a tumor- és a mieloid-sejtek szekretálnak a TME-be. Ezért szükség lehet a fent említett célok közül több egyidejű gátlására, ami magasabbra teszi a mércét a klinikai vizsgálatok hatékonyságának eléréséhez.
Veleszületett immunrendszer aktiválása
A Coley-vakcina és a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) intratumorális beadása a rák immunterápiájának legkorábbi klinikai alkalmazása volt, bár abban az időben hatásmechanizmusuk még nem volt teljesen ismert. Ma már tudjuk, hogy a baktériumkivonatok injekciója több veleszületett immunjelátviteli rendszert elindít, amelyek közvetíthetik a tumorsejtek pusztulását.
TLR-agonisták
A Toll-like receptorok (TLR) az 1-es típusú transzmembrán fehérjék családjába tartoznak, amelyek döntő szerepet játszanak a kórokozókkal szembeni immunitásban azáltal, hogy az adaptív immunválaszon kívül a veleszületett immunválaszt is aktiválják. Eddig három TLR-agonistát hagytak jóvá tumorkezelésre: a TLR2/TLR4-stimulátor BCG-t a hólyagrák helyi immunterápiájához, a kismolekulás TLR7/TLR8-ligandum imiquimod-ot a hámelváltozások helyi kezelésére és a monofoszforil-lipid A-t (MPL), egy TLR4-ligandumot, amelyet adjuvánsként használnak az egyik profilaktikus humán papillomavírus (HPV) vakcinában.
Számos további TLR-agonistát vizsgáltak klinikai vizsgálatokban, amelyek többsége endoszomális TLR-eket cézott meg. Ezek közül a TLR3-at és a TLR9-et többnyire oligonukleotidok aktiválják, míg a TLR7-et és a TLR8-at a klasszikus kismolekulák is megcélozhatják. Bár a preklinikai tumormodellekben a különböző TLR-agonistákkal végzett vizsgálatok kezdeti eredményei ígéretesek voltak, és jelentős egy hatóanyagos hatékonyságot mutattak a vizsgált tumorokkal szemben, a humán klinikai vizsgálatok eredménye kiábrándító volt. Ennek három fő oka van. Először is, a TLR-ek számos különböző sejttípus felszínén expresszálódnak, beleértve – különböző mértékben – a tumorsejteket is, ami megnehezíti a TLR-agonisták in vivo hatásmechanizmusának előrejelzését. Ezenkívül a TLR-expressziós mintázata és a TLR-re adott biológiai válasz jelentősen eltér egér és ember között. Végül, a TLR-agonisták szisztémás alkalmazása esetén nagy a kockázata annak, hogy szisztémás immunaktivációt vált ki, amely súlyos nemkívánatos eseményekkel, például citokin felszabadulási szindrómával jár. Ez utóbbival összhangban a jelenleg jóváhagyott szereket csak lokális alkalmazásban engedélyezték.
STING-agonisták
A TLR-ek mellett vannak más olyan jelátviteli rendszerek, amelyek elsősorban a sejt endogén eredetű molekuláris jeleire reagálnak, ezáltal további útvonalakat biztosítva a veleszületett és adaptív immunitás aktiválásához. Ilyen a STING- (interferongénstimulátor) útvonal is, amely a sejt apoptotikus sejthalála révén felszabaduló DNS-fragmensekre aktiválódik.
A STING-agonisták első generációja ciklikus dinukleotidokon alapult melyeket intratumorális alkalmazásra fejlesztettek. Az első vizsgálatok eredményei messze elmaradtak a várakozásoktól, emiatt klinikai fejlesztésüket le is állították. A TLR-agonistákhoz hasonlóan a legnagyobb kihívást az intratumorális alkalmazás jelentette. Az első szisztémás alkalmazású STING-agonisták már klinikai vizsgálat alatt vannak, leginkább PD1/PD-L1-gátló antitestekkel kombinációban. A STING-aktiválással kapcsolatosan továbbra is kérdéses, hogyan lehet elkerülni a jeláltviteli rendszer túlstimulálását és az ezáltal kiváltott citokin vihart.
Tekintettel a közvetlen STING-aktiválás során tapasztalt kihívásokra, a legújabb stratégiák ennek az útvonalnak a közvetett módon történő aktiválására összpontosítottak, például az ENPP1, negatív STING-szabályozó megcélzásával. Az ENPP1 lebontja a cGAMP és az ATP immunstimuláló metabolitokat, és ezáltal részt vesz az immunszuppresszáns adenozin képződésében. Az ENPP1 gátlása a cGAMP-szint növelésével STING-aktivációhoz vezethet, ugyanakkor csökkentheti az adenozin útvonal stimulálását. Számos orális ENPP1-inhibitort vizsgáltak preklinikailag, de a klinikai vizsgálatok még nem kezdődtek el.
A STING-útvonal aktiválásának további megközelítése az ún. three-prime repair exonukleáz-1 (TREX1) gátlása, amely felelős a tumorból származó DNS lebomlásáért. A TREX1-gátlása valószínűleg a citoszolikus DNS felhalmozódásához és a STING-útvonal aktiválásához vezet. A kismolekulás TREX1-inhibitorok első tagjai a közelmúltban kerültek bemutatásra, a fázis 1 vizsgálatok még csak most indulnak.
Kismolekulájú immuncheckpoint-gátlók
Bár az antitest alapú immuncheckpoint-inhibitorok az immuno-onkológia (IO) aranystandardjává váltak, a kis molekulák potenciális előnyei az antitest alapú gyógyszerekkel szemben a fejlesztőket további PD-1/PD-L1-axist célzó kis molekulák megtalálására sarkallták. A T-sejt intracelluláris jelátvitelét jobban megismerve számos negatív visszacsatolási hurkot tártak fel a T-sejt receptoron (TCR) kívül is, amelyek a tumorellenes T-sejt immunitás fokozására irányulhatnak. Kiemelkedő példák a MAP4K1, HPK1, a diacil-glicerin-kináz 1 DGKα és DGKζ, stb. Ezeknek a jelátviteli folyamatoknak a hatása úgy tűnik kizárólag a hematopoetikus sejtekre korlátozódik, így a célpontok farmakológiai gátlása a T-sejtes immunválasz fokozása mellett, kevés akut nemkívánatos eseménnyel járnak.
PD1/PD-L1-tengelyen ható kismolekulák
A PD-1/PD-L1 kölcsönhatási tengelyt tradícionálisan úgy gondolták, hogy nem alkalmas a kismolekulás gátlásra. Mindazonáltal az orális ágensek első példái, már a klinikai kipróbálás stádiumában vannak, részben befejezett fázis 1 vizsgálattal. Eredmények azonban még nem állnak rendelkezésre. Az első kismolekulás immuncheckpoint-gátlók belépése a klinikai stádiumba fontos lépés, de még nem tudni, hogy ezek a vegyületek milyen indikációkban érhetik el legjobb hatékonyságukat a klinikailag már vizsgált és bizonyított antitestekkel szemben
MAP4K1-inhibitorok
A MAP4K1 egy szerin/treonin-kináz, amely csak hematopoetikus sejttípusokban expresszálódik. Prolinban gazdag doménjén keresztül a MAP4K1 képes kötődni a hematopoetikus sejtek különböző adaptoraihoz, beleértve a TCR- t, a B-sejt receptort és a citokin jelátvitelben résztvevőket is. A MAP4K1 funkcióját a legrészletesebben a TCR-jelátvitel összefüggésében vizsgálták. A MAP4K1 az elmúlt évtizedben az egyik legintenzívebben vizsgált IO célponttá vált. Számos szabadalmat tettek már közzé több mint 15 vállalattól és tudományos intézménytől, amelyek kismolekulás MAP4K1-inhibitorokat állítanak elő.
A legújabb publikációk azonban felhívják a figyelmet a klinikai használatra alkalmas MAP4K1-gátlók azonosításának kihívásaira is, mint például arra, hogy hogyan lehet a hatékonyságot tovább erősíteni, miközben megőrizzük a szelektivitást. A MAP4K-család többi tagjával szembeni szelektivitás igen fontos, hiszen például a MAP4K3 elősegíti a T-sejtek aktiválását és az autoimmun választ. A MAP4K1-gátló vegyületek közül többet már a humán fázis 1 vizsgálatokban elemeznek leginkább szolid tumor indikációban, de az eredmények még váratnak magukra.
DGK-alfa és DGK7-gátlók
A diacil-glicerin (DAG), a Cγ1 (PLCγ1) foszfolipáz aktivitás által generált hírvivő, a T-sejtek fejlődésében és működésében fontos szerepet játszó jelző kaszkádokat vált ki. Kismolekulás DGKα-inhibitorokat már évtizedek óta ismerünk. A közepesen erős DGKα inhibitorok hátránya, hogy nem csak a DGK-jelrendszerre hatékonyak, de a szerotinin-antagonista kaszkádba is beavatkoznak. Mindazonáltal az ezekkel az első generációs DGK-gátlókkal végzett in vitro kísérletek bizonyították be a DGK-útvonal által közvetített T-sejt aktivitás fokozódást. A jelenleg vizsgálat alatt álló DGK-gátlók a preklinikumban ígéretesek, de szelektivitásukról csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Amint azt a MAP4K1-gátlók esetében már megvitattuk, ez döntő szempont a klinikai DGKα- és DGKζ-gátlók kifejlesztése szempontjából. A közelmúltban jelentős számú további szabadalmat tettek közzé, köztük DGKα-és DGKζ-szelektív vegyületeket leíró beadványokat is, amelyek arra utalnak, hogy az első DGK-gátlók úton vannak a klinikai vizsgálatok felé.
CBL-B-inhibitorok
A fehérjék poszttranszlációs módosításával szintén beavatkozhatunk a sejtfolyamatok regulációjába. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy a CBL-B, a RING-család E3 ubiquitin ligáza negatív szabályozóként funkcionál a T-sejt receptor aktiválásban. Aktivitását a CD28 co-stimulációja gyengíti, míg a PD1- és CTLA4-kötődés indukálja. A kezdeti CBL-B-t célzó fejlesztések a nem kismolekulás megközelítésekre összpontosítottak, beleértve a CBL-B-funkciót zavaró sejtáteresztő peptideket és a CBL-B-génexpresszió modulációjában résztvevő RNA-t vagy a célzott genomszerkesztést is. Két fázis I. vizsgálatot regisztráltak eddig CBL-B-inhibitorral áttétes rákos betegek részvételével, amelyek közül az egyik befejeződött, de az eredményről még nem áll rendelkezésre információ.
2016-ban került bemutatásra egy sor potenciális kismolekulájú CBL-B-inhibitor, amelyek képesek aktiválni a T- és a natural killersejtek (NK) aktivitását, de a kézzelfogható eredmények továbbra is hiányoznak. Az egyetlen jelenleg ismert kismolekulájú CBL-B-inhibitor fokozza a T-sejt aktivitást in vitro, valamint a T-sejtfüggő tumor regressziót egérmodellekben, de a humán vizsgálatok még váratnak magukra. Nyilvánvaló, hogy a rendszer összetettsége és a szubsztrát-specifitással kapcsolatos részletes tudás hiánya nehézzé teszi egy szelektív kismolekulájú CL-B-inhibitor identifikálását.
Foszfatázok
Mint már említettük, számos foszfatáz, köztük az SHP1, SHP2 és PTPN22, működik közre a T-sejtek negatív szabályozásában. Jelenleg számos SHP2-gátlóval végeznek klinikai vizsgálatokat, leginkább immuncheckpoint-gátló antitestekkel kombinációban. Még nem tudni, hogy az SHP2-gátlók hasznosnak találtatnak-e klinikai gyógyszerként, mivel ez a foszfatáz több sejttípusban is részt vesz a jelátvitelben, hiánya pedig egerekben embrionális halált okoz. Az SHP1 és a PTPN22 megfelelőbb célpontok lehetnek, mivel expressziójuk nagyrészt a hematopoetikus sejtekre korlátozódik, és az egerek, amelyekből hiányoznak ezek a foszfatázok, életképesek maradnak. Ezek ellen a célpontok ellen azonban még nem ismerünk szelektív inhibitorokat, talán a foszfatázok alacsonyabb általános gyógyszerezhetősége miatt.
Összefoglalás
Az első anti-CTLA4 és anti-PD1 immuncheckpoint-gátlók klinikai sikere az IO terület hatalmas bővüléséhez vezetett. A remény az, hogy ezek a gyógyszerek tovább növelik a terápiás hatékonyságot az immuncheckpoint-gátlókra reagáló rákokban, valamint új kezelési lehetőségeket kínálnak az ICI-re nem reagáló indikációban szenvedő betegek számára. A klinikai jelöltek nagy száma ellenére az eddigi fő előrelépést a további PD1/PDL1-blokkoló antitestek jóváhagyása, valamint annak felismerése jellemzi, hogy a tumorkialakulást célzó útvonalakat kezelő gyógyszerek a tumoros immunsejtek infiltrációját is modulálják, és ezáltal szinergiában hathatnak az ICI-antitestekkel. Ez utóbbi több jóváhagyott ICI kombinációs kezelést eredményezett, amelyek magukban foglalják a VEGFR-t, a MEK-et és a BRAF-ot célzó kismolekulák jóváhagyását is. A közelmúltban egy a CTLA4, PD1 vagy PDL1-től eltérő T-sejtes ellenőrző pontot megcélzó immuncheckpoint inhibitor kapott FDA engedélyt, az anti-LAG3-antitest relatlimab. Bár ez pozitív perspektívákat nyújt a jelenleg klinikai vizsgálatban résztvevő 16 másik LAG3-ra irányuló biológiai gyógyszer számára, azt is szemlélteti, hogy milyen nehéz lefordítani a preklinikai modellekben megfigyelt terápiás hatásokat, amelyek már 10 éve állnak rendelkezésre a LAG3-antitest esetében, a betegeknél reprodukálható klinikai hatásba.
E tekintetben az egyik fő probléma az IO-kutatásokban rutinszerűen használt átültethető tumormodellek korlátai. Ez egyrészt a terápiás potenciál túlbecsüléséhez vezethet, mivel ezekből a modellekből hiányoznak az emberi betegség olyan fontos aspektusai, mint a tumor heterogenitása és/vagy plaszticitása, valamint a TME összetettsége. Másrészt a terápiás beavatkozásra rendelkezésre álló rövid, 1-2 hetes időtartam elégtelen lehet az immunrendszer által közvetített tumorellenes hatékonyság kimutatására. Emiatt az első emberben végzett klinikai vizsgálatokra való áttérés gyakran nagy kockázatú döntés.
Egy másik kulcskérdés az, hogy a szóban forgó molekulát kombinálni kell-e a sztenderd kezeléssel és/vagy immuncheckpoint-gátló antitesttel. Számos jelenlegi tanulmány tartalmaz egy kart, amelyben a kísérleti gyógyszert PD1/PD-L1-antitesttel kombinálva alkalmazzák. Ezenkívül ott van az a többtényezős döntési folyamat, hogy a vizsgálat inkább az ún. immunogén tumorokat célozza-e meg, mint a melanoma vagy NSCLC, szemben az ICI-kre kevésbé reagáló, “hideg” tumortípusokkal. Az immunogén indikációk kiválasztása többek között magában foglalja a beválasztható betegekért folytatott versenyt, valamint annak kockázatát, hogy a molekula esetleg nem felel meg a PD1/PDL1-referenciaérték hatékonysági szintjének. A “hideg” daganatokban történő vizsgálatra vonatkozó döntés azonban azzal a kockázattal jár, hogy esetleg elmarad a klinikai hatás.
Az alacsonyabb immunogenitású daganatok terápiás sikerének növelése érdekében a veleszületett immunitás fokozása a TLR- és STING-útvonalakat kezelő kismolekulákon keresztül az eddig tapasztalt kudarcok ellenére véleményünk szerint továbbra is vonzó lehetőség. Ennek a stratégiának az érvényességét kritikusan össze kell hasonlítani a “hideg” daganatok “forróvá” tételére szolgáló alternatív megközelítésekkel, például a veleszületett immunellenőrző pontokat blokkoló antitestekkel, az antitest-gyógyszer-konjugátumokkal, valamint a célzott izotóppal jelzett gyógyszerekkel. Ebben az összefüggésben széleskörű lehetőségeket kínálnak az újonnan kifejlesztett kismolekulák is, mint például a MAP4K1, a DGKα/DGKζ és a CBL-B.
Összefoglalva egy mindent elsöprő erőfeszítésnek lehetünk tanúi, hogy az IO-kezelési módok sávszélességét az első jóváhagyott immuncheckpoint-gáltókon túl is kiterjesszék, és amelyben a kismolekulájú gyógyszerek egyre fontosabb szerepet játszanak. Bár számos kismolekulát PD1-PDL1-antitesttel kombinációban hagytak jóvá, a következő néhány évben kiderül, hogy a T-sejtes és / vagy veleszületett tumorellenes immunitás közvetlen stimulálására alkalmas kismolekulák milyen szerepet játszanak majd a klinikumban.
Felhasznált források:
1. The Expanding Role for Small Molecules in Immuno-Oncology Rienk Offringa; Lisa Kötzner, Bayard Huck & Klaus Urbahns Nature Reviews Drug Discovery (18 Aug 2022)https://www.nature.com/articles/s41573-022-00538-9
A cikket összeállította:
Lázi Judit
A cikk megjelenését az MSD Pharma Hungary Kft. tette lehetővé. HU-NON-00887 Lezárás dátuma: 2022. december 5.
