Kis molekulák növekvő szerepe az immuno-onkológiában

(kivonat; teljes cikk angol nyelven itt: The expanding role for small molecules in immuno-oncology | Nature Reviews Drug Discovery )

Bevezetés

Az immuncheckpoint-gátló antitestek megjelenése nagy áttörést jelentett az onkológiai kezelésben, felgyorsítva ezzel a további célpontok irányába történő fejlesztéseket is. Habár a fejlesztések nagy része továbbra is az antitestek irányába törekszik, növekedő érdeklődés övezi a kismolekulákat is. Klinikai vizsgálatokban leginkább kombinációs kezeléseket alkalmaznak, amely a tumorsejt metabolizmusát, citokin/kemokin jelrendszerét célozza. Az antitest alapú intravénás immunonkológiai kezelések kontrasztban vannak a leginkább orális alkalmazású célzott kezelésekkel. Az antitestek előnye, hogy nagyobb valószínűséggel lehet technikailag szelektív hatásmechanizmusú gyógyszert készíteni egy bizonyos biológiai célpont ellen és az immunglobulinokat övező széleskörű tudás által optimalizálni lehet a farmakokinetikai tulajdonságokat is. Az antitest-kezelésnek vannak természetesen hátrányai is, mint az intravénás alkalmazás, illetve a hosszabb felezési idő, amely nehezíti a dózisfüggő immunmellékhatások kiküszöbölését.

A kis molekulák orális adagolása, rövid felezési ideje kényelmessé teszi használatukat és teljesen új távlatokat nyit az új biológiai célpontok felfedezésében.

Ebben az összefoglalóban röviden áttekintjük a kis molekulák különböző immuno-onkológiai jelenlegi és jövőbeni jelentőségét.

Tumorképződést célzó molekulák

A két elsődleges intracelluláris folyamat a tumorképződésben a sejtciklus homeosztázisának elvesztése, illetve az apoptózis elleni fokozott ellenállás. Amint a tumor pár sejtnél nagyobbra növekszik, a további fejlődéshez a mikrokörnyezet változására van szükség, amely az angiogenezis növekedését, gyulladási folyamatok beindulását és szöveti átalakulást okoz. Továbbá a fejlődő tumornak növekedik az energiaigénye is, ezzel jelentősen átalakul a sejtek metabolizmusa, a tápanyagok és metabolitok koncentrációja a tumor mikrokörnyezetében (TME – tumor micro environment)

Immunogén sejthalál indukciója citosztatikumok segítségével

A citosztatikus onkológiai gyógyszerek hatása, legalább részben az immunrendszer anti-tumor aktivitásának indirekt növelésével jön létre. Az citosztatikus kezelés által kiváltott immunogén sejthalál a szétesés során növeli az antitumorális T-sejt választ. A T-sejtek azonban ahogy belépnek a tumor mikrokörnyezetébe, gátló molekuláris jelekkel találkoznak, amelyek csökkentik, tompítják hatékonyságukat. Ez a megfigyelés vezetett a citosztatikumok és az immuncheckpoint-gátlók (immuncheckpoint-inhibitor = ICI) kombinálásához. Napjainkban már klinikai vizsgálatok is igazolják, hogy ez a koncepció megállja a helyét.1 Mivel a kemoterápiás szerek gyakran okoznak lymphopéniát, amely az adaptív immunrendszer működését befolyásolja, a célzott kezelések alkalmasabbak lehetnek az IO gyógyszerekkel való kombinációra. Ilyen célzott kezelések például a BRAF-mutációt célzó kis molekulák, illetve a MEK-inhibitorok, amelyek IO kombinációja a BRAF(V600E) mutációs metasztatikus melanomában már sztenderd kezelésnek minősül. A nem-kissejtes tüdőrákban engedélyezett KRAS-G12C inhibitor immuncheckpoint-gátlóval történő kombinációja preklinikai adatok alapján ígéretesnek bizonyul, főként szelektívitása miatt, amely a toxicitást jelentősen csökkenti.

Más KRAS mutációkat megcélzó szelektív inhibitorok fejlesztése és klinikai vizsgálatai folyamatban vannak, de még részletes eredményeket nem publikáltak. Amint ezek elérhetővé válnak, érdekes lesz megvizsgálni az ICI-vel való kombinációs potenciáljukat nagy mutációs teherrel járó daganatokban.

VEGF és VEGFR-gátlók

A VEGF-molekulák olyan jelproteinek, amelyek az angiogenezist stimulálják. Magasan vaszkularizált tumorok, mint pl. a vesesejtes karcinoma különösen érzékenyek a VEGF/VEGFR-gátló szerekre.  Ezen molekulák immuncheckpoint-gátlókkal való kombinációja kiválóan kiegészíthetik egymást: a hypoxia és a proangiogén faktorok nagy koncentrációja gátolja az antigén prezentációt és felborítja a T-sejtes antitumor aktivitást. Számos klinikai vizsgálatban kombináltak VEGF-gátlókat immuncheckpoint-gátlóval, és 2018 decemberében meg is született az első FDA engedély nem-kissejtes tüdőrák indikációban erre a kombinációra. Azóta RCC indikációban több új molekula kombináció is engedélyt kapott.

Világos tehát, hogy ennek a kombinációnak helye van a kezelési javaslatokban. Jelenleg több mint 100 klinikai vizsgálat fut hasonló kezelési rezsimet vizsgálva, melanoma, fej-nyak tumorok, hepatocelluláris, kolorektális, gyomor és nőgyógyászati tumorokban, további FDA engedélyeket vetítve elő.

A kérdés, hogy vajon a kis molekulájú VEGF-TK-gátlók hatékonyabbnak bizonyulnak-e a VEGF-antitestektől ebben a kombinációban. Míg a VEGF-antitest a VEGF-VEGFR-jelátvitelre magasan szelektív, addig a kis molekulájú VEGF-TK-gátlók a dózistól és hatásspektrumuktól függően más, a tumor növekedést és immunsejt regulációt befolyásoló TK-jelátvitelre is hatással lehetnek. Ennek megfelelően, ahogy azt a BRAF/MEK-inhibitorok ICI kombinációinál is láthattuk, a terápiás index nagy valószínűséggel a választott VEGFR-TK-inhibitor tulajdonságaitól és a klinikai indikációtól függ majd.

Citokin és kemokin jelátvitel-gátlás

A citokinek csoportja döntő szerepet játszik a sejtek közötti kommunikációban, különösen az immunrendszer regulációjában, a T-sejtes válaszban. Tekintettel a T-sejtek proliferációjára és effektor működésére gyakorolt erős stimuláló hatásukra, az interferon-alfa és interleukin-2 az első citokinek közé tartoztak, amelyeket a rák immunterápiájában alkalmaztak, és amelyekkel végzett klinikai vizsgálatok némely esetben engedélyezéshez is vezettek. A legtöbb esetben azonban a preklinikai vizsgálatokban mutatott ígéretes eredményt nem sikerült klinikai fázisban is bizonyítani: részben a dózislimitáló toxicitás, illetve a kiterjedt szisztémás immunaktiválás miatt. Ezidáig, a citokin jelátvitel blokkolásra irányuló tumor kezelési klinikai modellek (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TGF-beta és CSF1) nem mutattak konzisztens hatásosságot a klinikai vizsgálatokban. Ezzel ellentétben autoimmun betegségek kezelésére, illetve gyulladásos folyamatok kezelésérére több molekula is engedélyt kapott.

Habár néhány gondosan szelektált citokin ICI-vel kombinálva hatásosnak bizonyulhat tumoros betegek kezelésében, a tumor mikrokörnyezetében lévő citokin hálózat komplexitása akadályozza egyetlen olyan jelátviteli út azonosítását, amely a tumor fejlődést hatásosan gátolhatná. Ezenkívül a tumor mikrokörnyezetében gyakran előforduló immunszabályozó citokinek közül több, különösen a TGF-β és az IL-10 család citokinjei jelentős szereppel bírnak a szervezet homeosztázisának fenntartásában és az immunrendszer regulációjában.

Ennek figyelembevételével a CSF1-CSF1R jelátviteli rendszer gátlása lehet a legígéretesebb stratégia. Preklinikai modellekben ennek az útvonalnak a gátlása a myeloid infiltráció csökkenéséhez és növekedett CD8 T-sejtszámhoz vezetett, amely kedvezhet az immuncheckpoint-gátlók hatásmechanizmusának. Emiatt jelenleg is számos fázis I/II vizsgálat folyik kismolekulájú vagy antitest formátumú gátlókkal monoterápiában, illetve ICI-vel kombinálva is. Hamarosan láthatjuk ezeknek az vizsgálatoknak az eredményeit, vajon képesek-e a CSF1-gátlók átprogramozni a tumor ellátását segítő myeloid infiltrátumot, ezáltal érzékenyíteni a tumort citosztatikumokkal vagy ICI-vel való kezelésre.

Tumorsejtek által kibocsájtott kemokinek fontos szerepet játszanak az angiogenezisben, illetve a tumor felszíni kemokin receptorok elősegítik a tumor növekedését és metasztázisok kialakulását. Jelentős erőfeszítések történtek olyan antitest vagy kis molekulák fejlesztésére, amelyek bizonyos kemokinek szelektív gátlására képesek. Ígéretes preklinikai eredmények ellenére a mai napig csak 3 antagonista kapott engedélyt klinikai használatra. Egy CCR4 neutralizáló antitest, egy CXCR4-antagonista kis molekula hematológiai indikációban, illetve egy CCR5-antagonista kis molekula HIV-fertőzött betegek kezelésére. Számos klinikai vizsgálat folyik kemokin jelrendszer-gátlóval, némelyik PD1/PDL1-gátlóval kombinálva hematológiai és szolid tumor indikációban is, egyértelmű hatásosságot még nem sikerült bizonyítani. Ahogy a citokinek esetében is, itt is elsősorban a kemokin hálózat komplexitása az ok, amely mind szisztémásan mind pedig a tumorfejlődésre specifikusan problémát okoz és ezzel limitálja a rendelkezésre álló molekulák klinikai hatékonyságát.

Metabolikus jelátviteli rendszerek

A rákos sejtek gyors növekedése nemcsak tápanyag- és oxigénhiányt okoz a tumor mikrokörnyezetében, de az anyagcsere metabolitok koncentrációja is jelentősen növekszik, amely befolyásolja a T-sejtek által modulált immunválaszt. Az ebben a folyamatban résztvevő enzim proteinek egy része kezelési célpont lehet. A leginkább középpontban álló jelrendszerekre, amilyen az adenozin- és kynurenin-rendszer, széles körű klinikai vizsgálatok indultak.

Glutamin és arginin anyagcsere

A rákos sejtek a megnövekedett energia igényüket nagy részben a glikolízis és glutaminolízis növelésével fedezik. Preklinikai modellekben ezen folyamatok gátlása a tumorsejt csökkentett fejlődéséhez és az immunsejt infiltráció modulálásához vezetett. Megjegyzendő, hogy a T-sejt aktiváció szintén növelheti a metabolitok kialakulását, hiszen a T-sejtek működése is nagyban függ az elérhető glukóz, glutamin és egyéb tápanyagok koncentrációjától. Habár a preklinikai modellek ígéretesek voltak, máig nincs rá evidencia, hogy a tényleges klinikai használatban lenne helye egy ilyen terápiás modellnek.

Tumorsejtek és T-sejtek metabolizmusához az aminosav arginin is hozzájárul, ezért több kismolekulájú argináz gátló került kifejlesztésre, amelyek pre-klinikai egérmodellekben gátolták a T-sejt szuppressziót és a tumornövekedést. Mind monoterápiában mind pedig PD-1-gátlóval kombinációban folynak korai fázisú klinikai vizsgálatok, eredmények a következő 1-2 évben várhatóak.

Adenozin anyagcsere gátlók

Az adenozin egy hatékony immunrendszer-gátló szer, amelyet több tumor fajta is nagy mennyiségben termel. Immungátló tulajdonságát két receptoron keresztül fejti ki: magas affinitású adenozin-2a-receptor (A2aR) és az alacsony affinitású A2bR révén. A limfoid sejtek többnyire A2aR-t expresszálnak, a tumor infiltráló myeloid sejtek mindkét receptorral rendelkeznek.

Már 2015 óta folynak fázis I/II-es vizsgálatok A2aR blokkoló molekulákkal, és habár monoterápiában részleges hatékonyságot mutattak, világos klinikai előny még nem bizonyosodott, így több molekula fejlesztése is leállt. A figyelem most a duális A2aR- és A2bR-blokkolókra terelődött. Kezdeti toxicitási aggályok nem bizonyosodtak be és PD-1-gátlóval kombinációban mCRPC illetve CRC indikációban már első biztató eredmények is rendelkezésre állnak.

Az adenozin-rendszer egy másik célpontja lehet az ektoenzim CD73, amely a tumor mikrokörnyezetében AMP-ből állít elő adenozint. Több antitest fejlesztése mellett, kismolekulájú hatóanyagok is már klinikai fázis 1 vizsgálatok résztvevői.

A következő logikus lépés az adenozin-receptor-blokkolók kombinálása volt CD73-gátlóval amelyet már mCRCP és CRC indikációban is vizsgálnak.

Fontos megemlíteni, hogy adenozint több további enzim is képes előállítani, illetve a tumorsejthalál szintén növeli az adenozin koncentrációt a tumor mikrokörnyezetében. Az adenozin-rendszer komplikáltsága és változékonysága ellenére remélhető, hogy a számos fejlesztés során megtalálható lesz a klinikai terápiában is alkalmazható megfelelő kombináció.

Kynurenin-jelrendszer-gátlók

A tumor- és sztrómasejtek fémtartalmú enzimek (IDO1, ill. TDO) által közvetített reakcióban a triptofán lebontásával kynurenint termelhetnek. Mind a triptofán ebből eredő hiánya, mind a kynurenin felhalmozódása a TME-ben hozzájárul az immunválasz felborulásához. Bár a preklinikai adatok és számos korai fázisú klinikai vizsgálat nagy érdeklődést váltott ki az IDO1 gátlása iránt, az egy nagyobb fázis III-as vizsgálatban az IDO1-gátló PD-L1-gátlóval kombinálva nem mutatott kellő hatékonyságot előrehaladott stádiumú melanómában szenvedő betegeknél. Az eredmények szerint valószínű, hogy a vizsgálatban az IDO1-gátló aluladagolt volt, ezért nem tudta hatékonyan elzárni ezt a jelátviteli útvonalat. Ezért továbbra is reménykedhetünk abban, hogy a kynurenine-jelátvitel teljesebb gátlása hozzáadott értéket teremt a magas IDO1 és kynurenin szintű betegeknél. Ezt erősebb, irreverzibilisebb IDO1-inhibitorokkal érhetjük el, melyek hatékonyságát már fázis III-as vizsgálatokban elemzik szintén melanómában szenvedő betegeknél.

A kompenzációs mechanizmusok, mint például a többi triptofán-lebontó enzim, a TDO és az IDO2 expressziója, azonban érzéketlenné tehetik a daganatokat az IDO1-gátlásra. Ezenkívül az IL4i1-et a közelmúltban további triptofán katabolikus enzimként azonosították, amelyet a tumor- és a mieloid-sejtek szekretálnak a TME-be. Ezért szükség lehet a fent említett célok közül több egyidejű gátlására, ami magasabbra teszi a mércét a klinikai vizsgálatok hatékonyságának eléréséhez.

Veleszületett immunrendszer aktiválása

A Coley-vakcina és a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) intratumorális beadása a rák immunterápiájának legkorábbi klinikai alkalmazása volt, bár abban az időben hatásmechanizmusuk még nem volt teljesen ismert. Ma már tudjuk, hogy a baktériumkivonatok injekciója több veleszületett immunjelátviteli rendszert elindít, amelyek közvetíthetik a tumorsejtek pusztulását.

TLR-agonisták

A Toll-like receptorok (TLR) az 1-es típusú transzmembrán fehérjék családjába tartoznak, amelyek döntő szerepet játszanak a kórokozókkal szembeni immunitásban azáltal, hogy az adaptív immunválaszon kívül a veleszületett immunválaszt is aktiválják. Eddig három TLR-agonistát hagytak jóvá tumorkezelésre: a TLR2/TLR4-stimulátor BCG-t a hólyagrák helyi immunterápiájához, a kismolekulás TLR7/TLR8-ligandum imiquimod-ot a hámelváltozások helyi kezelésére és a monofoszforil-lipid A-t (MPL), egy TLR4-ligandumot, amelyet adjuvánsként használnak az egyik profilaktikus humán papillomavírus (HPV) vakcinában.

Számos további TLR-agonistát vizsgáltak klinikai vizsgálatokban, amelyek többsége endoszomális TLR-eket cézott meg. Ezek közül a TLR3-at és a TLR9-et többnyire oligonukleotidok aktiválják, míg a TLR7-et és a TLR8-at a klasszikus kismolekulák is megcélozhatják. Bár a preklinikai tumormodellekben a különböző TLR-agonistákkal végzett vizsgálatok kezdeti eredményei ígéretesek voltak, és jelentős egy hatóanyagos hatékonyságot mutattak a vizsgált tumorokkal szemben, a humán klinikai vizsgálatok eredménye kiábrándító volt. Ennek három fő oka van. Először is, a TLR-ek számos különböző sejttípus felszínén expresszálódnak, beleértve – különböző mértékben – a tumorsejteket is, ami megnehezíti a TLR-agonisták in vivo hatásmechanizmusának előrejelzését. Ezenkívül a TLR-expressziós mintázata és a TLR-re adott biológiai válasz jelentősen eltér egér és ember között. Végül, a TLR-agonisták szisztémás alkalmazása esetén nagy a kockázata annak, hogy szisztémás immunaktivációt vált ki, amely súlyos nemkívánatos eseményekkel, például citokin felszabadulási szindrómával jár. Ez utóbbival összhangban a jelenleg jóváhagyott szereket csak lokális alkalmazásban engedélyezték.

STING-agonisták

A TLR-ek mellett vannak más olyan jelátviteli rendszerek, amelyek elsősorban a sejt endogén eredetű molekuláris jeleire reagálnak, ezáltal további útvonalakat biztosítva a veleszületett és adaptív immunitás aktiválásához. Ilyen a STING- (interferongénstimulátor) útvonal is, amely a sejt apoptotikus sejthalála révén felszabaduló DNS-fragmensekre aktiválódik.

A STING-agonisták első generációja ciklikus dinukleotidokon alapult melyeket intratumorális alkalmazásra fejlesztettek. Az első vizsgálatok eredményei messze elmaradtak a várakozásoktól, emiatt klinikai fejlesztésüket le is állították. A TLR-agonistákhoz hasonlóan a legnagyobb kihívást az intratumorális alkalmazás jelentette. Az első szisztémás alkalmazású STING-agonisták már klinikai vizsgálat alatt vannak, leginkább PD1/PD-L1-gátló antitestekkel kombinációban. A STING-aktiválással kapcsolatosan továbbra is kérdéses, hogyan lehet elkerülni a jeláltviteli rendszer túlstimulálását és az ezáltal kiváltott citokin vihart.

Tekintettel a közvetlen STING-aktiválás során tapasztalt kihívásokra, a legújabb stratégiák ennek az útvonalnak a közvetett módon történő aktiválására összpontosítottak, például az ENPP1, negatív STING-szabályozó megcélzásával. Az ENPP1 lebontja a cGAMP és az ATP immunstimuláló metabolitokat, és ezáltal részt vesz az immunszuppresszáns adenozin képződésében. Az ENPP1 gátlása a cGAMP-szint növelésével STING-aktivációhoz vezethet, ugyanakkor csökkentheti az adenozin útvonal stimulálását. Számos orális ENPP1-inhibitort vizsgáltak preklinikailag, de a klinikai vizsgálatok még nem kezdődtek el.

A STING-útvonal aktiválásának további megközelítése az ún. three-prime repair exonukleáz-1 (TREX1) gátlása, amely felelős a tumorból származó DNS lebomlásáért. A TREX1-gátlása valószínűleg a citoszolikus DNS felhalmozódásához és a STING-útvonal aktiválásához vezet. A kismolekulás TREX1-inhibitorok első tagjai a közelmúltban kerültek bemutatásra, a fázis 1 vizsgálatok még csak most indulnak.

Kismolekulájú immuncheckpoint-gátlók

Bár az antitest alapú immuncheckpoint-inhibitorok az immuno-onkológia (IO) aranystandardjává váltak, a kis molekulák potenciális előnyei az antitest alapú gyógyszerekkel szemben a fejlesztőket további PD-1/PD-L1-axist célzó kis molekulák megtalálására sarkallták. A T-sejt intracelluláris jelátvitelét jobban megismerve számos negatív visszacsatolási hurkot tártak fel a T-sejt receptoron (TCR) kívül is, amelyek a tumorellenes T-sejt immunitás fokozására irányulhatnak. Kiemelkedő példák a MAP4K1, HPK1, a diacil-glicerin-kináz 1 DGKα és DGKζ, stb. Ezeknek a jelátviteli folyamatoknak a hatása úgy tűnik kizárólag a hematopoetikus sejtekre korlátozódik, így a célpontok farmakológiai gátlása a T-sejtes immunválasz fokozása mellett, kevés akut nemkívánatos eseménnyel járnak.

PD1/PD-L1-tengelyen ható kismolekulák

A PD-1/PD-L1 kölcsönhatási tengelyt tradícionálisan úgy gondolták, hogy nem alkalmas a kismolekulás gátlásra. Mindazonáltal az orális ágensek első példái, már a klinikai kipróbálás stádiumában vannak, részben befejezett fázis 1 vizsgálattal. Eredmények azonban még nem állnak rendelkezésre. Az első kismolekulás immuncheckpoint-gátlók belépése a klinikai stádiumba fontos lépés, de még nem tudni, hogy ezek a vegyületek milyen indikációkban érhetik el legjobb hatékonyságukat a klinikailag már vizsgált és bizonyított antitestekkel szemben

MAP4K1-inhibitorok

A MAP4K1 egy szerin/treonin-kináz, amely csak hematopoetikus sejttípusokban expresszálódik. Prolinban gazdag doménjén keresztül a MAP4K1 képes kötődni a hematopoetikus sejtek különböző adaptoraihoz, beleértve a TCR- t, a B-sejt receptort és a citokin jelátvitelben résztvevőket is. A MAP4K1 funkcióját a legrészletesebben a TCR-jelátvitel összefüggésében vizsgálták. A MAP4K1 az elmúlt évtizedben az egyik legintenzívebben vizsgált IO célponttá vált. Számos szabadalmat tettek már közzé több mint 15 vállalattól és tudományos intézménytől, amelyek kismolekulás MAP4K1-inhibitorokat állítanak elő.

A legújabb publikációk azonban felhívják a figyelmet a klinikai használatra alkalmas MAP4K1-gátlók azonosításának kihívásaira is, mint például arra, hogy hogyan lehet a hatékonyságot tovább erősíteni, miközben megőrizzük a szelektivitást. A MAP4K-család többi tagjával szembeni szelektivitás igen fontos, hiszen például a MAP4K3 elősegíti a T-sejtek aktiválását és az autoimmun választ. A MAP4K1-gátló vegyületek közül többet már a humán fázis 1 vizsgálatokban elemeznek leginkább szolid tumor indikációban, de az eredmények még váratnak magukra.

DGK-alfa és DGK7-gátlók

A diacil-glicerin (DAG), a Cγ1 (PLCγ1) foszfolipáz aktivitás által generált hírvivő, a T-sejtek fejlődésében és működésében fontos szerepet játszó jelző kaszkádokat vált ki. Kismolekulás DGKα-inhibitorokat már évtizedek óta ismerünk. A közepesen erős DGKα inhibitorok hátránya, hogy nem csak a DGK-jelrendszerre hatékonyak, de a szerotinin-antagonista kaszkádba is beavatkoznak. Mindazonáltal az ezekkel az első generációs DGK-gátlókkal végzett in vitro kísérletek bizonyították be a DGK-útvonal által közvetített T-sejt aktivitás fokozódást. A jelenleg vizsgálat alatt álló DGK-gátlók a preklinikumban ígéretesek, de szelektivitásukról csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Amint azt a MAP4K1-gátlók esetében már megvitattuk, ez döntő szempont a klinikai DGKα- és DGKζ-gátlók kifejlesztése szempontjából. A közelmúltban jelentős számú további szabadalmat tettek közzé, köztük DGKα-és DGKζ-szelektív vegyületeket leíró beadványokat is, amelyek arra utalnak, hogy az első DGK-gátlók úton vannak a klinikai vizsgálatok felé.

CBL-B-inhibitorok

A fehérjék poszttranszlációs módosításával szintén beavatkozhatunk a sejtfolyamatok regulációjába. Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy a CBL-B, a RING-család E3 ubiquitin ligáza negatív szabályozóként funkcionál a T-sejt receptor aktiválásban. Aktivitását a CD28 co-stimulációja gyengíti, míg a PD1- és CTLA4-kötődés indukálja. A kezdeti CBL-B-t célzó fejlesztések a nem kismolekulás megközelítésekre összpontosítottak, beleértve a CBL-B-funkciót zavaró sejtáteresztő peptideket és a CBL-B-génexpresszió modulációjában résztvevő RNA-t vagy a célzott genomszerkesztést is. Két fázis I. vizsgálatot regisztráltak eddig CBL-B-inhibitorral áttétes rákos betegek részvételével, amelyek közül az egyik befejeződött, de az eredményről még nem áll rendelkezésre információ.

2016-ban került bemutatásra egy sor potenciális kismolekulájú CBL-B-inhibitor, amelyek képesek aktiválni a T- és a natural killersejtek (NK) aktivitását, de a kézzelfogható eredmények továbbra is hiányoznak. Az egyetlen jelenleg ismert kismolekulájú CBL-B-inhibitor fokozza a T-sejt aktivitást in vitro, valamint a T-sejtfüggő tumor regressziót egérmodellekben, de a humán vizsgálatok még váratnak magukra. Nyilvánvaló, hogy a rendszer összetettsége és a szubsztrát-specifitással kapcsolatos részletes tudás hiánya nehézzé teszi egy szelektív kismolekulájú CL-B-inhibitor identifikálását.

Foszfatázok

Mint már említettük, számos foszfatáz, köztük az SHP1, SHP2 és PTPN22, működik közre a T-sejtek negatív szabályozásában. Jelenleg számos SHP2-gátlóval végeznek klinikai vizsgálatokat, leginkább immuncheckpoint-gátló antitestekkel kombinációban. Még nem tudni, hogy az SHP2-gátlók hasznosnak találtatnak-e klinikai gyógyszerként, mivel ez a foszfatáz több sejttípusban is részt vesz a jelátvitelben, hiánya pedig egerekben embrionális halált okoz. Az SHP1 és a PTPN22 megfelelőbb célpontok lehetnek, mivel expressziójuk nagyrészt a hematopoetikus sejtekre korlátozódik, és az egerek, amelyekből hiányoznak ezek a foszfatázok, életképesek maradnak. Ezek ellen a célpontok ellen azonban még nem ismerünk szelektív inhibitorokat, talán a foszfatázok alacsonyabb általános gyógyszerezhetősége miatt.

Összefoglalás

Az első anti-CTLA4 és anti-PD1 immuncheckpoint-gátlók klinikai sikere az IO terület hatalmas bővüléséhez vezetett. A remény az, hogy ezek a gyógyszerek tovább növelik a terápiás hatékonyságot az immuncheckpoint-gátlókra reagáló rákokban, valamint új kezelési lehetőségeket kínálnak az ICI-re nem reagáló indikációban szenvedő betegek számára. A klinikai jelöltek nagy száma ellenére az eddigi fő előrelépést a további PD1/PDL1-blokkoló antitestek jóváhagyása, valamint annak felismerése jellemzi, hogy a tumorkialakulást célzó útvonalakat kezelő gyógyszerek a tumoros immunsejtek infiltrációját is modulálják, és ezáltal szinergiában hathatnak az ICI-antitestekkel. Ez utóbbi több jóváhagyott ICI kombinációs kezelést eredményezett, amelyek magukban foglalják a VEGFR-t, a MEK-et és a BRAF-ot célzó kismolekulák jóváhagyását is. A közelmúltban egy a CTLA4, PD1 vagy PDL1-től eltérő T-sejtes ellenőrző pontot megcélzó immuncheckpoint inhibitor kapott FDA engedélyt, az anti-LAG3-antitest relatlimab. Bár ez pozitív perspektívákat nyújt a jelenleg klinikai vizsgálatban résztvevő 16 másik LAG3-ra irányuló biológiai gyógyszer számára, azt is szemlélteti, hogy milyen nehéz lefordítani a preklinikai modellekben megfigyelt terápiás hatásokat, amelyek már 10 éve állnak rendelkezésre a LAG3-antitest esetében, a betegeknél reprodukálható klinikai hatásba.

E tekintetben az egyik fő probléma az IO-kutatásokban rutinszerűen használt átültethető tumormodellek korlátai. Ez egyrészt a terápiás potenciál túlbecsüléséhez vezethet, mivel ezekből a modellekből hiányoznak az emberi betegség olyan fontos aspektusai, mint a tumor heterogenitása és/vagy plaszticitása, valamint a TME összetettsége. Másrészt a terápiás beavatkozásra rendelkezésre álló rövid, 1-2 hetes időtartam elégtelen lehet az immunrendszer által közvetített tumorellenes hatékonyság kimutatására. Emiatt az első emberben végzett klinikai vizsgálatokra való áttérés gyakran nagy kockázatú döntés.

Egy másik kulcskérdés az, hogy a szóban forgó molekulát kombinálni kell-e a sztenderd kezeléssel és/vagy immuncheckpoint-gátló antitesttel. Számos jelenlegi tanulmány tartalmaz egy kart, amelyben a kísérleti gyógyszert PD1/PD-L1-antitesttel kombinálva alkalmazzák. Ezenkívül ott van az a többtényezős döntési folyamat, hogy a vizsgálat inkább az  ún. immunogén tumorokat célozza-e meg, mint a melanoma vagy NSCLC, szemben az ICI-kre kevésbé reagáló, “hideg” tumortípusokkal. Az immunogén indikációk kiválasztása többek között magában foglalja a beválasztható betegekért folytatott versenyt, valamint annak kockázatát, hogy a molekula esetleg nem felel meg a PD1/PDL1-referenciaérték hatékonysági szintjének. A “hideg” daganatokban történő vizsgálatra vonatkozó döntés azonban azzal a kockázattal jár, hogy esetleg elmarad a klinikai hatás.

Az alacsonyabb immunogenitású daganatok terápiás sikerének növelése érdekében a veleszületett immunitás fokozása a TLR- és STING-útvonalakat kezelő kismolekulákon keresztül az eddig tapasztalt kudarcok ellenére véleményünk szerint továbbra is vonzó lehetőség. Ennek a stratégiának az érvényességét kritikusan össze kell hasonlítani a “hideg” daganatok “forróvá” tételére szolgáló alternatív megközelítésekkel, például a veleszületett immunellenőrző pontokat blokkoló antitestekkel, az antitest-gyógyszer-konjugátumokkal, valamint a célzott izotóppal jelzett gyógyszerekkel. Ebben az összefüggésben széleskörű lehetőségeket kínálnak az újonnan kifejlesztett kismolekulák is, mint például a MAP4K1, a DGKα/DGKζ és a CBL-B.

Összefoglalva egy mindent elsöprő erőfeszítésnek lehetünk tanúi, hogy az IO-kezelési módok sávszélességét az első jóváhagyott immuncheckpoint-gáltókon túl is kiterjesszék, és amelyben a kismolekulájú gyógyszerek egyre fontosabb szerepet játszanak. Bár számos kismolekulát PD1-PDL1-antitesttel kombinációban hagytak jóvá, a következő néhány évben kiderül, hogy a T-sejtes és / vagy veleszületett tumorellenes immunitás közvetlen stimulálására alkalmas kismolekulák milyen szerepet játszanak majd a klinikumban.

Felhasznált források:

1. The Expanding Role for Small Molecules in Immuno-Oncology
Rienk Offringa; Lisa Kötzner, Bayard Huck & Klaus Urbahns
Nature Reviews Drug Discovery (18 Aug 2022)https://www.nature.com/articles/s41573-022-00538-9


A cikket összeállította:

Lázi Judit

A cikk megjelenését az MSD Pharma Hungary Kft. tette lehetővé.
HU-NON-00887
Lezárás dátuma: 2022. december 5.